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2021年初级药师《药物化学》章节辅导:胆碱受体激动剂和拮抗剂

来源 :中华考试网 2020-12-03

  第六节 胆碱受体激动剂和拮抗剂

  胆碱能受体有两类:M受体和N受体 。药物与受体作用可产生兴奋或拮抗作用。

  胆碱受体激动剂 包括M胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂;

  胆碱受体拮抗剂 包括M胆碱受体拮抗剂、N1和N2胆碱受体拮抗剂。

  一、胆碱受体激动剂

  (一)M胆碱受体激动剂

  乙酰胆碱(ACh) 是胆碱能神经递质,但它对所有的胆碱能受体无选择性 ,会导致副作用的产生,不能成为治疗药物。对乙酰胆碱分子结构中季铵基 部分、乙酰基 部分及连接季铵和酯基的中间亚乙基 团进行结构修饰,得到了一系列M胆碱受体激动剂。

  1.M胆碱受体激动剂的构效关系

  (1)具有一个带正电荷 基团,如为季铵 结构,活性最高。叔胺结构氮原子质子化后带正电荷,也具有较高的M胆碱受体激动活性。

  (2)常带有一个负电子中心 (例如酯基或三键等)。

  (3)强的M受体激动剂,一般在季铵氮原子与乙酰基末端氢原子之间为5个原子

  2.M胆碱受体激动剂的重点药物

  氯贝胆碱

  选择性作用于M受体,S构型活性高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高,作用时间较乙酰胆碱长,临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

  硝酸毛果芸香碱

  芸香科植物毛果芸香中的生物碱,遇光易变质。

  具有M胆碱受体激动作用,对汗腺和唾液腺的作用较大,造成瞳孔缩小,眼压降低。

  临床用于治疗原发性青光眼

  (二)乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂

  1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用原理

  乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药)是一类间接的拟胆碱药,能抑制AChE ,使乙酰胆碱在突触处的浓度增高,结果产生毒蕈碱(M)样和烟碱(N)样 反应,增强并延长了乙酰胆碱的作用。临床上用于治疗重症肌无力和青光眼 ,现在正研究用于治疗阿尔茨海默病(老年性痴呆)。它还广泛用作农业杀虫剂,并用作化学战剂。

  (1)可逆性 乙酰胆碱酯酶抑制剂:主要药物有毒扁豆碱、溴化新斯的明和氢溴酸加兰他敏 等。

  (2)不可逆性 乙酰胆碱酯酶抑制剂:有机磷酸酯类衍生物 。生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶的水解速率非常慢,以致很难经水解重新释放出活性的AChE,所以称为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。其结果导致ACh在体内堆积,发生一系列中毒症状,使用时应特别小心防护,一旦发生中毒,需及时用胆碱酯酶复活剂救治

  2.胆碱酯酶复活剂:解磷定是为数不多的应用化学作用原理设计的新药 。磷酸酯类不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂中毒,是由于磷酸化乙酰胆碱酯酶水解速率非常慢造成的,因此,需要比水更强的亲核性试剂水解磷酸酯键,使其重新释放出活性的酶。主要药物有碘解磷定和氯磷定 ,用于有机磷中毒的解救

  X=I碘解磷定

  X=Cl氯磷定

  3.重点药物

  硝酸毛果芸香碱

  本品为拟胆碱药 ,通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用。

  临床用于急性闭角型青光眼 ,慢性闭角型青光眼,开角型青光眼,继发性青光眼等症的治疗。

  溴化新斯的明

  本品为抗胆碱酯酶药,季铵 类化合物,胃肠道难于吸收。非肠道给药后,迅速以原药和水解代谢产物由尿道排出。

  临床用于重症肌无力及手术后腹气胀、尿潴留等症的治疗。

  加兰他敏

  加兰他敏是从石蒜科植物中提取得到的生物碱,常用其氢溴酸盐, 作用与新斯的明相似,为一种长效胆碱酯酶抑制剂

  临床用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力。

  易透过血脑屏障,正在研究用于治疗老年性痴呆。

  二、胆碱受体拮抗剂

  胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂 。胆碱受体拮抗剂对胆碱受体具有高度亲和性,能阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用。

  M受体拮抗剂 主要用于松弛内脏平滑肌,抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃腺)分泌,散瞳等。以阿托品 为代表,主要用作解痉药和散瞳药

  N受体拮抗剂 包括主要用作降压药的神经节阻断剂 和用作骨骼肌松弛的神经肌肉阻断剂

  (一)M胆碱受体拮抗剂

  1.M胆碱受体拮抗剂的类型 :颠茄生物碱和全合成M胆碱受体拮抗剂。

  茄科生物碱是从茄科植物 颠茄曼陀罗、莨菪及山莨菪等中分离提取的生物碱,有阿托品、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱

  阿托品是存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体 ,无旋光性,抗胆碱活性主要来自左旋体

  2.茄科生物碱类构效关系

  茄科生物碱化学结构类似,氧桥和羟基的存在与否 对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使亲脂性增大,中枢作用增强。而羟基使极性增强,中枢作用减弱。

  东莨菪碱 有氧桥,中枢作用最强,对大脑皮层明显抑制,临床作为镇静药,对呼吸中枢有兴奋作用。

  阿托品 无氧桥,无羟基,仅有兴奋呼吸中枢作用。

  樟柳碱 有氧桥,有羟基,中枢作用弱于阿托品。

  山莨菪碱 有6位羟基,中枢作用最弱。

  中枢作用强弱顺序:东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

  3.M胆碱受体拮抗剂重点药物

  硫酸阿托品

  阿托品分子中含有酯键 ,在碱性条件下易水解 ,pH3.5~4.0最稳定。

  阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用,能解除平滑肌痉挛,用于治疗各种类型的内脏绞痛、麻醉前给药及散瞳等;可抑制腺体分泌,用于治疗盗汗;有抗心律失常和抗休克作用,临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓;还可以用于有机磷中毒解救

  哌仑西平

哌仑西平为吡啶并苯二氮
化合物,是一种选择性M胆碱受体拮抗剂。难透过血脑屏障,对中枢神经系统副作用小。

  哌仑西平常以其二盐酸盐一水合物 供药用,适用于治疗胃和十二指肠溃疡。

  (二)N 1 、N 2 胆碱受体拮抗剂

  1.N1、N2胆碱受体拮抗剂

  N1胆碱受体阻断剂(神经节阻断剂 ):与ACh竞争神经节细胞膜上的N1受体,阻断神经冲动在自主神经节中的传递,临床上用作降压药

  N2胆碱受体阻断剂(神经肌肉阻断剂 ):又称骨骼肌松弛药,简称肌松药。临床上用作辅助麻醉

  按作用机制可以分为去极化型和非去极化 型两类。

  (1)非去极化型结构类型:主要包括生物碱类和合成药两大类。合成药又包括甾体类神经节阻断剂和1-苄基四氢异喹啉类。主要药物有d-筒箭毒碱和泮库溴铵。

  (2)去极化型神经肌肉阻断剂:主要药物有氯琥珀胆碱。

  2.N 2 胆碱受体拮抗剂重点药物

  泮库溴铵

  本品具有雄甾烷母核 ,但无雄激素样作用

  本品富含手性碳原子,水溶液呈右旋。

  本品对热不稳定,用过滤法 灭菌,2~8℃密闭保存。

  本品为非去极化 型神经肌肉阻断剂,作用约为d-筒箭毒碱的6倍,可作为d-筒箭毒碱的替代品,用于外科手术时使肌肉松弛。

  氯化琥珀胆碱

  本品结构中有酯键 ,水溶液不稳定,易发生水解反应。制备注射剂时应调pH5,并于4℃冷藏,用丙二醇作溶剂 可以延缓水解或制成粉针。

  本品为去极化 型肌松药,其特点为起效快,持续时间短 ,易于控制。临床上用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。

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