药剂学——第十节　药物制剂稳定性

　　要点：

　　1.药物稳定性的相关概念

　　2.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　　3.药物稳定性试验方法

　　补充：药品质量特性

　　药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。

　　1.有效性(效应程度)

　　我国——痊愈、显效、有效

　　国际——完全缓解、部分缓解、稳定

　　2.安全性

　　3.稳定性——物理、化学、生物学(微生物污染)

　　4.均一性

　　一、基本概念

　　1.药物制剂的稳定性

　　①化学：水解、氧化(含量、效价、色泽变化)

　　②物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变(质量下降，引起化学、生物变化)

　　③生物：微生物污染发霉腐败分解

　　2.药物制剂稳定性研究的基本任务

　　考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期。

　　3.药物制剂稳定性的化学动力学基础

　　首要问题：浓度对反应速度的影响!

　　C=C0-kt 零级反应：速度与浓度无关

　　C：经过t时间后反应物的浓度

　　C0：起始浓度

　　t：时间

　　k：反应速度常数

　　4.温度对反应速率的影响

　　反应温度越高，药物的降解速度也就越快

　　Arrhenius方程：稳定性预测理论依据

　　K=Ae-E/RT

　　lgK=-E/2.303RT+lgA

　　K：反应速度常数　　R：摩尔气体常数

　　A:频率因子　　E：活化能　　T：绝对温度

　　5.药物稳定性的预测

　　lgK=-E/2.303RT+lgA

　　根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数(k25)。

　　由k25可求出分解10%所需的时间(t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

　　目的：预试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。

　　二、化学降解途径

　　1.水解(酸碱催化，反应加速)

　　①酯类(内酯)：酯键→醇+酸

　　盐酸普鲁卡因、硫酸阿托品

　　②酰胺类(内酰胺)：酰胺→酸+胺

　　青霉素、头孢、氯霉素、巴比妥

　　酯类酰胺易水解

　　卡因脱贫青绿梅

　　2.氧化

　　①酚类(酚羟基)：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠

　　②烯醇类：VC

　　③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类

　　酚类烯醇易氧化

　　省吧费水吃维C

　　三、影响药物制剂降解的因素

　　1.处方因素

　　pH(H+、OH-催化水解)、广义酸碱催化(缓冲剂)、溶剂(牛黄胆酸钠+乙醇)、离子强度(无机盐，相同电荷增加降解)、表面活性剂(胶束屏障，吐温80使VD稳定性下降)、基质或赋形剂(乙酰水杨酸使用滑石粉)

　　2.外界因素

　　温度、光线 、空气/氧、金属离子、湿度和水分(CRH小易吸湿)、包装材料

　　QIAN酸碱盐用三季

　　温室光氧金宝财

　　四、药物制剂稳定化方法

　　1.控制温度：抗生素、生物制品-无菌操作、冷冻干燥

　　2.调节pH

　　3.改变溶剂

　　4.控制水分及湿度：干法制粒

　　5.遮光：包合、微囊、棕瓶黑纸避光

　　6.驱逐氧气：配液煮沸、通CO2/N2，真空包装

　　7.加入抗氧剂/金属离子络合剂

　　——防止氧化的措施

　　常用抗氧化剂

　　①水溶性

　　焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠

　　亚硫酸钠/硫代硫酸钠

　　②油溶性

　　叔丁基对羟基茴香醚(BHA)/二叔丁基对甲酚(BHT)/VE

　　③金属离子络合剂：EDTA-2Na

　　④协同抗氧：酒石酸、枸橼酸、磷酸

　　五、药物制剂稳定化的其他方法

　　1.改进剂型与生产工艺

　　制成固体:青霉素粉针

　　直接压片:粉末直接压片、结晶药物压片、干法制粒压片

　　制成微囊/包合物

　　包衣

　　2.制成衍生物

　　盐类、酯类、酰胺类，前体药物

　　六、药物稳定性试验方法

　　1.影响因素试验(强化试验)

　　高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件

　　2.加速试验——含量降低与分解速度有关，预测有效期

　　常规试验法：40℃、RH75%、6个月，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。

　　经典恒温法

　　3.长期试验(留样观察法)

　　接近实际贮存条件下贮藏，1-2-3年，确定有效期!

　　药品有效期

　　半衰期(药物降解50%所需的时间)

　　有效期(药物降解10%所需的时间)

　　——药品被批准使用的期限

　　七、稳定性重点考察项目——再回首!

　　原料药及主要剂型——性状、含量、有关物质

剂型	稳定性重点考察项目
原料药	熔点、吸湿性、根据品种性质选定的考察项目
片剂	溶出度或崩解时限、脆碎度、水分
胶囊剂	溶出度或崩解时限、水分
注射剂	pH值、澄明度 、无菌检查、热原、不溶性微粒等，非均相体系还应检查粒子大小及分布、沉降、分层等物理稳定性指标
软膏剂	均匀性、乳膏还应检查有无分层现象
凝胶剂	均匀性、混悬型检查颗粒细度
眼膏剂	均匀性、颗粒细度、无菌检查
贴剂	溶出度
散剂	水分
缓控释制剂	释放度
颗粒剂	溶化性
滴丸剂	溶散时限
混悬剂	沉降容积、再悬性、颗粒细度
糖浆剂	澄清度、相对密度、卫生学检查、pH
口服溶液剂	澄清度、液体容量、卫生学检查、pH
乳剂	分层速度、粒径
醑剂	含醇量
搽剂
吸入气雾剂	容器严密性、每揿剂量、总揿次数
膜剂	溶化时限、眼用膜剂应作无菌检查
栓剂	软化、融变时限

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