药剂学——第八节　制剂新技术

　　一、 缓释、控释制剂

　　1.特点

　　缓释：缓慢非恒速

　　控释：缓慢恒速或接近恒速

　　①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性

　　②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用

　　③增加药物治疗的稳定性

　　④减少用药总剂量，小剂量大药效

　　2.不适合制备缓、控释制剂的药物

　　(制剂设计——药物选择)

　　①剂量很大：>1.0g

　　②半衰期很短或很长：t0.5<1h或>24h

　　③药效激烈

　　④溶解度小、吸收无规则或吸收差

　　⑤不能在小肠下端有效吸收

　　⑥有特定吸收部位

　　3.缓控释制剂载体材料

　　1）阻滞剂 ：脂肪类、蜡类(疏水性强)

　　2）骨架材料

　　①亲水凝胶：天然胶(藻琼)、纤维素衍生物(CMC-Na、MC、HPMC、HEC)、非纤维素多糖类(甲壳素、卡波姆)、高分子聚合物(PVP、PVA)——形成凝胶屏障

　　②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯

　　③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶

　　3）包衣材料

　　不溶性：醋酸纤维素(CA)、EC

　　肠溶性：纤维醋法酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、丙烯酸树脂(Eudragit L/R)

　　4）增稠剂

　　延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)

　　4.缓控释制剂释药原理

　　溶出：溶解度↓，溶出速度↓

　　扩散：包衣膜微囊骨架植入乳

　　溶蚀与溶出、扩散相结合

　　渗透泵：渗透压为动力，零级释放

　　离子交换作用：药树脂

　　QIAN：溶散是胜利

　　5.缓控释制剂给药时间的设计

　　①吸收部位主要在小肠：12h 1次

　　②小肠、大肠都有吸收：24h 1次

　　③ t _1／2 短，治疗指数小的药物：12h 1次

　　④ t _1／2 长，治疗指数大的药物：24h 1次

　　缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120% 范围内

　　6.体外释放度试验

　　缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法

　　难溶性药物制剂：桨法

　　小剂量药物：小杯法

　　小丸剂：转瓶法

　　微丸剂：流室法

　　二、迟释制剂

　　在规定释放介质中不立即释放药物

　　1.口服定时释药系统(择时释药系统)

　　渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊

　　2.口服定位释药系统

　　胃定位，小肠定位、结肠定位

　　3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点

　　①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变;

　　②避免首过效应 ;

　　③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等;

　　④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

　　三、固体分散体

　　1.特点

　　①载体包蔽：延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性

　　液态药物固体化

　　水溶性载体+难溶性药物：加快溶出，提高生物利用度

　　难溶型载体：缓释

　　肠溶性载体：缓释、控释

　　药物高度分散：不稳定，久贮易老化

　　2.固体分散体类型

　　①简单低共熔混合物 ：双炔失碳酯(AD)+PEG6000(50：50)

　　②固态溶液 ：水杨酸+PEG6000

　　③共沉淀物 (玻璃态固熔体)：双炔失碳酯(AD)+PVP(1：8)

　　3.固体分散体制备方法

　　①熔融法

　　②溶剂法

　　③溶剂-熔融法

　　④溶剂-喷雾(冷冻)干燥法

　　⑤研磨法

　　⑥双螺旋挤压法

　　4.固体分散体的稳定性

　　老化： 药物以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低。

　　原因：热力学因素和动力学因素共同作用下，药物分子和载体材料发生热运动并相互聚集。

　　四、包合物

　　一种分子包嵌 在另一种分子的空穴 结构中。

　　1.包合材料

　　①环糊精：β-CD最常用

　　②环糊精衍生物

　　水溶性→难溶性药物

　　甲基/羟丙基/葡萄糖(注射用 )-β-CD

　　疏水性(乙基-β-CD)→水溶性药物→缓释

　　2.包合物特点

　　①溶解度增大，提高药物的生物利用度

　　②液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发

　　③稳定性提高

　　④掩盖药物的不良气味或味道

　　⑤调节释放速率

　　⑥降低药物的刺激性与毒副作用

　　3.包合物制备方法

　　①饱 和水溶液法

　　②研 磨法

　　③冷 冻干燥法

　　④喷 雾干燥法

　　⑤超 声法

　　B型题：

　　A.α﹣环糊精

　　B.β﹣环糊精

　　C.γ﹣环糊精

　　D.甲基﹣β﹣环糊精

　　E.乙基﹣β﹣环糊精

　　1.最常用的环糊精是

　　2.疏水性环糊精衍生物是

　　『正确答案』B、E

　　『答案解析』环糊精常见有眠α、β、γ三种，其中以β-CD最为常用。

　　疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。常用的有β-CD分予中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。

　　五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳

　　——均可作为药物的载体，处于实验研究阶段。

　　1.聚合物胶束：亲水段+疏水端

　　包载生物技术药物：多肽、蛋白质、酶、基因。

　　2.纳米乳与亚微乳：乳化剂、助乳化剂(形成更小的乳滴)

　　环孢素浓乳(纳米乳)、静注用脂肪亚微乳

　　六、纳米粒与亚微粒

　　1.纳米粒：骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊

　　2.亚微粒：亚微囊、亚微球

　　——高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隐藏药物的理化特性，体内过程依赖于载体的理化特性

　　——靶向、抗癌

　　七、靶向制剂

　　1.概念

　　载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于 靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

　　设计目的：通过选择性传递药物至靶区(即药理受体)，以最小剂量 最大限度的提高疗效，降低毒副作用。

　　2.靶向制剂分类

　　3.脂质体

　　①组成：类脂质双分子层——人工生物膜

　　②膜材：两亲性磷脂+胆固醇

　　③药物包封于囊泡内形成超微型球状载体

　　4.微囊化目的

　　①掩盖药物的不良气味及口味;

　　②提高药物的稳定性;

　　③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激;

　　④使液态药物固态化便于应用与储存;

　　⑤减少复方药物的配伍变化;

　　⑥可制备缓释或控释制剂;

　　⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用;

　　⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。

　　八、透皮给药制剂

　　透(经)皮传递系统、透皮治疗制剂(TDDS、TTS)

　　1.TDDS的特点

　　①避免肝脏首过效应及胃肠灭活;

　　②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用;

　　③延长有效作用时间，减少用药次数;

　　④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

　　2.透皮给药制剂的分类

　　①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂

　　②膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型

　　3.透皮给药制剂常用的吸收促进剂

　　①表面活性剂：阴阳两非

　　②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺③月桂氮?酮(azone)

　　④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇

　　⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类

　　⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯