药剂学——绪　论

　　要点：

　　1.基本术语和概念

　　2.药物剂型与DDS

　　3.辅料在药剂中的应用

　　4.微粒分散系的主要性质与特点(详见液体药剂)

　　5.药典与药品标准简介

　　6.制剂设计的基础

　　一、药剂学的概念和任务

　　1.药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用。

　　①基本任务：将药物制成适于临床应用的剂型，能批量生产，制剂安全、有效、稳定。

　　②具体任务：研究/开发-基本理论、新剂型、新技术、新辅料、中药新剂型、生物技术药物制剂、新机械新设备

　　技术、辅料、设备——制备优质制剂三大支柱!

　　2.剂型、制剂、制剂学

　　药物剂型：根据疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式

　　药物制剂：各剂型中的具体药品

　　命名原则：制剂名=药物通用名+剂型名

　　制剂学：研究制剂理论和制备工艺

　　3.药剂学的分支学科

　　药物制剂(基本理论/处方设计/制备工艺/质量控制/合理应用)

　　工业药剂学：生产

　　物理药剂学：物理化学原理、方法

　　药用高分子材料学：高分子材料

　　生物药剂学：体内吸收分布代谢排泄

　　药物动力学-应用数学方法-药效

　　临床药剂学：以患者为对象

　　二、药物剂型与DDS

　　(一)药物剂型的重要性

　　1.改变作用性质：硫酸镁口服泻下，静滴镇静

　　2.改变作用速度：注射、吸入急救，丸剂、缓控释、植入长效

　　3.改变毒副作用：氨茶碱治疗哮喘，其栓剂消除心跳加快副作用;缓控释制剂避免血药浓度峰谷现象

　　4.产生靶向：脂质体、微球、微囊→肝、脾

　　5.影响疗效：制备工艺不同，影响药物释放

　　药物剂型的重要性

　　变性人(对应改变作用性质)开变速车(对应改变作用速度)为了稳定降了档(对应改变毒副作用)爸爸(对应产生靶向)看见笑哈哈(对应提高了疗效)

　　(二)剂型的分类

　　1.按给药途径分类

　　特点：与临床使用密切相关

给药途径	举例
经胃肠道	口服：散、片、颗粒、胶囊、溶液、乳剂、混悬
非经胃肠道	注射 呼吸道：气雾剂 皮肤：外用溶液剂、洗剂 黏膜：贴剂、滴眼、滴鼻、舌下、含漱 腔道：栓剂

　　2.按分散系统分类

　　特点：便于应用物理化学原理阐明制剂特征

　　溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型

　　气体分散型、微粒分散型、固体分散型

　　3.按形态分类——制备工艺相近

　　液体：溶解、分散

　　固体：粉碎、混合

　　半固体：熔化、研和

　　气体

　　4.按制法分类

　　浸出、无菌

　　(三)药物的传递系统(DDS)

　　①药物的治疗作用与血药浓度有关，过高中毒过低无效

　　②药物应浓集于病灶，癌症、炎症

　　③血压等有节律性变化的疾病，脉冲给药，择时给药

　　④透皮吸收制剂、黏膜给药制剂(口腔、鼻腔、肺部)

　　⑤生物技术药物(多肽、蛋白质)注射给药→研究鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮等给药

　　研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。

　　三、辅料在药剂中的应用

　　1.药剂中使用辅料的目的

　　①有利于制剂形态的形成

　　②使制备过程顺利进行

　　③提高药物的稳定性

　　防止水解、氧化的措施：pH调节剂、抗氧剂、金属络合剂、将药物制成前体药物、将药物制成包合物/微囊/脂质体

　　④调节有效成分的作用或改善生理要求

　　缓释，控释，口感，外观，

　　2.辅料在药剂中的地位(只记最重要的内容)

　　①新辅料意味着新制剂、新剂型

　　>>脂质体——载体材料卵磷脂

　　>>微球、纳米粒——载体材料PLGA

　　>>缓控释制剂——骨架材料HPMC

　　>>透皮制剂——卡波姆

　　②辅料不同，剂型不同，疗效不同

　　>>速效制剂(注射剂、气雾剂)——起效快

　　>>缓、控释制剂——在体内维持时间较普通制剂长

　　辅料控制释放：定速(控释制剂零级恒速释药)、定时(脉冲制剂)、定位(靶向制剂、结肠定位制剂)

　　>>注射剂/气雾剂/舌下含片/透皮贴剂——避免肝脏首过效应、胃肠道pH及酶等对药物降解及药物对胃肠道的刺激，提高生物利用度

　　③辅料改变药物的理化性质

　　难溶性药物灰黄霉素+水溶性高分子材料PEG6000制成固体分散体，药物以微晶态、固态或不定型状态存在，溶解度提高，吸收快，生物利用度高。

　　④辅料增加制剂的可接受性

　　味道、外观

　　3.辅料举例

　　(1)液体药剂：表面活性剂、助悬剂、乳化剂——吐温、司盘、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)

　　(2)固体药物：崩解剂、透皮吸收促进剂——羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、月桂氮酮(Azone)

　　3.辅料举例

　　(1)液体药剂：表面活性剂、助悬剂、乳化剂——吐温、司盘、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)

　　(2)固体药物：崩解剂、透皮吸收促进剂——羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、月桂氮酮(Azone)

　　四、药典与药品标准简介

　　(一)药典

　　1.国家记载药品质量规格、标准的法典

　　2.国家药典委员会组织编纂

　　3.由政府颁布执行，具有法律的约束力

　　4.收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂

　　5.明确规定了这些品种的质量标准，在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等

　　《中国药典》发展：十版

　　1953：单部

　　1963、1977、1985、1990、1995、2000：2部

　　2005、2010：3部

　　2015:4部——现行版

　　药典四部速记QIAN

　　一中最牛，二话不说

　　三生有幸，四桶辅料

　　常用国外药典及简称

　　《美国药典》(USP)

　　《英国药典》(BP)

　　《日本药局方》(JP)

　　《国际药典》(Ph.Int.)：仅供参考，对各国药品无法律的约束力。

　　(二)药品标准

　　>>国家标准：药典，部颁、局颁药品标准

　　>>地方标准：约9000个，已取消

　　①是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。

　　②是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。

　　(三)处方药与非处方药——管理上的界定

　　处方药：凭处方调配、购买，医生指导用药，不得在大众传媒发布广告

　　非处方药(OTC)：消费者自行判断购买、使用，包装上印有专有标识

　　(四)GMP 《药品生产质量管理规范》

　　GMP是控制与保持药品生产过程的一致性和确保产品优质水平的管理制度，是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。

　　新版GMP2011年3月1日起开始施行，对现有企业给予不超过5年的过渡期。

　　GMP检查对象：人、生产环境、制剂生产的全过程

　　拓展

　　GSP：《药品经营质量管理规范》是药品经营管理和质量控制的基本准则，企业应当在药品采购、储存、销售、运输等环节采取有效的质量控制措施，确保药品质量。

　　新版GSP 2013年6月1日起施行。

　　医疗机构药房药品采购、储存、养护等质量管理规范另行制定。

　　医疗机构药房不属于药品商业经营企业，不应对外进行药品销售，否则，按无证经营药品处理。

　　制剂设计的基础

　　1.制剂设计的基本原则

　　新药研发的起点——决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。

　　设计目的：临床用药需要+药物的理化性质(溶解度、稳定性)→确定给药途径+药物剂型→选择合适的辅料、制备工艺→筛选制剂的最佳处方和工艺条件→确定包装

　　2.给药途径和剂型的确定

　　(1)口服给药设计要求

　　——方便、安全，适合慢病，片剂应用最广，易受胃肠生理因素影响，疗效波动大。

　　①在胃肠道内吸收良好：崩解、分散、溶出、吸收

　　②避免胃肠道的刺激作用

　　③克服首过效应

　　④具有良好的外部特征：气、味、大小、给药方法

　　⑤适于特殊用药人群：老人、儿童(口崩片)

　　(2)注射给药设计要求

　　——适于急救或快速给药，顺应性差，疼痛不适，需医护人员帮助;给药后药物瞬间到达体内，产生的血药浓度高峰可能超过其治疗窗，造成毒副反应。

　　①溶液剂、混悬剂、乳剂

　　②无菌、无热原、刺激性小

　　③长期注射采用缓释

　　④不稳定者制成冻干或无菌粉末，用时溶解

　　(3)皮肤或黏膜部位给药设计要求

　　①皮肤给药：制剂与皮肤有良好亲和性、铺展性或黏着性，无明显刺激、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能;

　　②可起局部或全身治疗作用;

　　③腔道给药：容量小、剂量小、刺激性小。

　　3.制剂的剂型与药物吸收

　　固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。

　　溶出速率：包衣片<片剂<胶囊剂<散剂<液体

　　不同给药途径吸收快慢：im

　　4.制剂的评价与生物利用度

　　(1)毒理学评价

　　(2)药效学评价

　　(3)药物动力学与生物利用度

　　一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。在18～24名健康志愿者中进行生物利用度的研究，求得各药动学参数，进行生物等效性比较。

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