群体药代动力学

　　 　　一、概念 ：

　　药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。

　　药动学的研究：

　　概括函数关系→建立数学模型→导出算式→确定有关参数→用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。

　　研究目的：作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。

　　群体：

　　是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。

　　群体药代动力学：PPK

　　研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。

　　群体药代动力学即药代动力学群体分析法。是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。

　　意义：

　　血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案。

　　药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。病患康复，证明个体参数反映了客观规律;此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。

　　群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。

　　二、研究内容 (虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律)

　　研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些变异性(确定性变异和随机性变异)与个体的各种协变量之间的关系。

　　(1)观测研究病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征;

　　(2)确定性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响。

　　生理学因素

　　年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等;

　　病理学因素

　　疾病种类、程度、并发症、合并用药等;

　　环境因素

　　实验人员、场所、时间、药品批次、来源等。

　　(3)随机性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响;

　　指不同病人间、不同实验者或者是实验方法和病人自身随时间的变异;

　　未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差。

　　非线性混合效应模型(NONMEM)简介

　　(nonlinear mixed effect model)

　　确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型(NONMEM)软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。

　　三、群体药代动力学的应用

　　1.个体化给药：

　　群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定病人的1～2个血药浓度，结合病人个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。

　　尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。

　　根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。

　　2.生物利用度研究

　　生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可以处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。用NONMEM法估算F，不仅能提供群体均值，而且还能描述个体间的吸收变异。

　　NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异;比较速释及控释制剂间的变异;直接根据血药浓度数据进行统计分析。无需假定速释制剂的Ke值作为“真”值，其估算值较准确。

　　3.新药开发

　　药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性：

　　如在新药I期临床试验中，受试者都健康志愿者，或病情较稳定的病人;人数较少;病人一般少有并发症，很少合并用药。这样的人群与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。

　　群体药动学的优势：

　　发现临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK规律;

　　发现病理、生理因素对新药PPK特征的影响研究;

　　发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性;

　　发现特殊群体如老人、新生儿等群体的PPK特征研究;

　　所获得的PPK参数对新药上市后的临床用药具有重要意义。

　　4.药物相互作用研究

　　在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，-种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。

　　5.用药效学模型代替药动学模型

　　用混合效应模型法(NONMEM法)进行群体药效学研究，考察固定效应对药效学参数的影响：年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好…

　　用于用药的定量化研究和生理模型分析等。

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