机体节律性的影响

　　机体节律性对药动学的影响 (时间与药代动力学的关系)(理解并记忆规律及实例)

　　1.药物吸收的时间性差异

　　人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。

　　硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。

　　2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异

　　(1)苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。

　　(2)安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低;顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。

　　3.药物代谢的时间性差异

　　动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。

　　(1)健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高。

　　(2)咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。

　　(3)安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。

　　(4)吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。

　　4.药物排泄的时间性差异

　　肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。

　　(1)苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。

　　(2)亲水性药物(如阿替洛尔)的肾排泄活动期较快。

　　(3)顺铂于6AM给药，肾排泄增加。

　　机体节律性对药物毒性的影响 (时间与药物毒性的关系)

　　许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。

　　(1)普萘洛尔(心得安)黑夜注射其毒性比白天强;

　　(2)环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱;

　　(3)氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。

　　机体节律性对药物药效学的影响

　　(1)阿司匹林在7AM服用，达峰快，血药浓度高;

　　(2)肾上腺素类抗哮喘药在午夜给药效果较好;

　　(3)抗贫血药在7PM服用效果较好。

　　利用时辰药理学选择最佳服药时间 (记忆)

　　药物的时间治疗：根据药物作用的时间规律，结合病人的生理和病理过程的节律，选择最佳时间给药。

　　1.皮质激素类药物

　　给药时间：清晨一次给药。

　　给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上10～12点处于低潮期。在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的抑制。

　　2.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等

　　给药时间：在睡前服用1次(午夜给药效果最佳)。

　　给药原理：哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0～2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。

　　3.抗组胺药：赛庚啶

　　给药时间：早晨用药。

　　给药原理：赛庚啶早上7点服用疗效可维持15～17小时，而17点服用药效仅维持6～8小时。

　　注意：抗组胺具有嗜睡副作用，驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。

　　4.他汀类降脂药

　　给药时间：晚上服药。

　　给药原理：他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰A(HMG-CoA)还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。

　　5.抗肿瘤药

　　(1)阿糖胞苷治疗白血病时8～11点给予最大剂量，20点～23点给予最小剂量;两种抗癌药物先后顺序给予。

　　给药原理：按照癌细胞增殖周期各期对抗癌药敏感性差异给药(阿糖胞苷作用于肿瘤细胞S期，抑制DNA合成);

　　(2)两种抗癌药按先后顺序给予，如先用长春新碱6～24小时后再用环磷酰胺。

　　给药原理：两种抗癌药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的癌细胞，而处于延长期的细胞群大进入增殖周期，使得第二种药能够更多地杀死癌细胞。

　　【例题】

　　时间药理学的定义为(　)

　　A.药物与机体相互作用规律的一门学科

　　B.是一门与一般药理学完全不同的学科

　　C.研究药效与生物周期相互关系的一门学科

　　D.属于药理学的一个分支

　　E.研究机体对药物反应性的周期变化的一门学科

　　【正确答案】C

　　【例题】根据时间药理学的理论，糖皮质激素隔日疗法的给药时间为(　)

　　A.上午8时

　　B.中午12时

　　C.下午4时

　　D.晚上8时

　　E.凌晨4时

　　【正确答案】A