药动学方面的相互作用

　　药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄环节，从而影响药物在其靶位浓度，进一步改变其作用强度(加强或减弱)及性质(产生另一种作用)。

　　1.吸收过程的药物相互作用

　　药物在给药部位的相互作用将影响其吸收，多数情况下表现为妨碍吸收。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有：

　　(1)胃肠道pH的影响; (2)胃肠运动影响;

　　(3)络合作用的影响; (4)吸附作用的影响;

　　(5)食物的影响; (6)肠吸收功能的影响;

　　(7)肠道菌群改变的影响; (8)其他因素的影响。

　　(1)胃肠道pH的影响

　　1)对药物溶解度的影响：

　　固体药物必须首先溶解于体液中，才能进行跨膜扩散。某些抗真菌药物如酮康唑和伊曲康唑要在胃内的酸性环境中充分溶解，进而在小肠中吸收。若合用升高胃内pH的药物，如质子泵抑制剂、H2受体阻断剂和抗酸药，可显著减少这些药物的吸收，降低血药浓度。此时宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影响。

　　2)对药物解离度的影响：

　　“ 酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”

　　影响弱酸性药物吸收的药物——拓展内容

　　①碱性药物(碳酸氢钠);

　　②抑制胃酸分泌的药物：抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂;

　　弱酸性药物包括：阿司匹林、保泰松、四环素类、喹诺酮类、康唑类。

　　影响弱碱性药物吸收的药物——拓展内容

　　①酸性药物;

　　②碳酸氢钠能增加弱碱性药物的吸收;

　　弱碱性药物包括：氨茶碱、大环内酯类抗生素。

　　【例题】

　　阿司匹林不宜与碳酸氢钠等碱性药物同时服用是因为

　　A.发生络合与吸附作用

　　B.酶促反应

　　C.改变药物排泄

　　D.胃肠道酸碱度发生变化

　　E.改变肠的吸收功能

　　【正确答案】D

　　(2)胃肠道动力变化对药物吸收的影响

　　胃排空、肠蠕动等主要通过影响药物到达小肠吸收部位的时间和在小肠的滞留时间，而影响吸收;

　　促胃动力药可使药物提前进入肠道——如：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利;

　　抑制胃排空可使药物延迟进入肠道——如：抗酸药、抗胆碱药、止泻药、镇静催眠药;

　　泻药明显加快肠蠕动，可减少药物的吸收。

　　(3)络合作用

　　含二价或三价金属离子的化合物(钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐)可与其它药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物;

　　含二价或三价金属离子的化合物包括：钙盐、铁剂、氢氧化铝、枸橼酸铋钾;

　　容易发生螯合作用的药物：四环素、喹诺酮类等。

　　钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物;

　　铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收;

　　氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收;

　　硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收;

　　避免将上述两类药物同时服用，必要时，间隔2小时以上服药。

　　(4)吸附作用

　　吸附作用

　　①白陶土可减少林可霉素的吸收;

　　②活性碳影响对乙酰氨基酚的吸收;

　　③考来烯胺可吸附阴离子型及弱酸类药物，如阿司匹林、保泰松、甲状腺素、华法林以及地高辛等。

　　(5)食物对药物吸收的影响

　　①多数情况食物减少药物吸收;

　　②有时食物增加药物吸收：螺内酯、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类;

　　③食物中脂肪可增加脂溶性药物的吸收：脂溶性强的药物(抗生素的酯化物、灰黄霉素、地高辛、维生素B2等)。

　　(6)肠的吸收功能的影响

　　细胞毒类抗肿瘤药如甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春碱等能破坏肠壁黏膜，从而妨碍其他药物的吸收。接受这些化疗药物的患者，其合用的苯妥英钠或维拉帕米的吸收可减少20%～35%，并导致这二药的疗效下降。

　　(7)肠道菌群改变的影响：

　　口服地高辛后，约在10%的患者肠道中，地高辛能被肠道菌群大量代谢灭活。红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群，可使地高辛血药浓度增加一倍。

　　口服广谱抗生素抑制肠道菌群后，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药的作用，应适当减少抗凝药的剂量。

　　(8)其他

　　①维生素C具有强还原性，不宜与碱性药物、氧化剂、核黄素等合用等;

　　②三环类抗抑郁药及阿托品的抗胆碱作用引起口干，可使硝酸甘油舌下含片的吸收减慢;

　　③局麻药加入缩血管药，可以减少局麻药吸收，延长麻醉效果。

　　2.分布过程的药物相互作用

　　(1)竞争蛋白结合部位

　　(2)改变组织血液分布量(影响药物与组织结合)

　　(1)竞争蛋白结合部位

　　①药物与血浆蛋白特别是白蛋白结合，结合力高的可将结合力低的置换，导致被置换的药物游离型增多，药效加强;

　　②分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义;

　　药物在蛋白结合部位的置换作用

置换药	被置换药	临床后果
水杨酸类、保泰松、磺胺药	甲苯磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药	低血糖
水杨酸类、呋塞米、磺胺药	甲氨蝶呤	白细胞减少症
水杨酸类、氯贝丁酯、水合氯醛	华法林	出血
磺胺药	硫喷妥钠	麻醉延长
磺胺药	胆红素	新生儿核黄疸
呋塞米	水合氯醛	出汗、脸潮红、血压升高
维拉帕米	卡马西平、苯妥英钠	两药毒性增强

　　【例题】在药物分布方面，影响药物相互作用的重要因素是

　　A.药物的分布容积

　　B.药物的肾清除率

　　C.药物的半衰期

　　D.药物的受体结合量

　　E.药物与血浆蛋白亲和力的强弱

　　【正确答案】E

　　(2)影响药物与组织结合

　　①改变组织血流量

　　去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加价;异丙肾上腺素增加肝血流量。

　　②组织结合位点的竞争置换

　　奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高。

　　3.代谢过程的药物相互作用

　　影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。

　　肝药酶诱导剂与肝药酶抑制剂对其它药物的影响——

　　“提高毅力、抵制诱惑”

　　主要细胞色素P450的常见底物、抑制剂、诱导剂

CYP酶	底物	诱导剂	抑制剂
1A2	咖啡因、茶碱、丙米嗪、美西律、非那西丁	奥美拉唑、兰索拉唑、利福平、苯巴比妥、烟熏食物	喹诺酮类、环苯贝特、氟伏少明
2A6	香豆素	地塞米松	香豆素
2B6	环磷酰胺	苯巴比妥
2C8	紫杉醇	利福平	磺胺苯吡唑
2C9	甲苯磺丁脲、苯妥英	利福平、巴比妥类	磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、华法林
2C19	S－美芬妥英、奥美拉唑	利福平、巴比妥类	氟伏少明、甲苯磺丁脲
2D6	氟西汀、普罗帕酮、美托洛尔、普萘洛尔、丙米嗪		氟丁汀、帕罗西汀、去甲替林、奎尼丁
2E1	氯唑少宗、乙醇、对乙酰氨本酚、氟烷	异烟肼、乙醇	红霉素、环孢素、双硫仑
3A4	环孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮	糖皮质激素类、卡马西平、利福平、苯妥英	酮康唑、红霉素、西咪替丁、西柚汁

　　(1)酶诱导作用——使其它药物活性代谢加快，药效减弱。

　　由酶诱导而引起的药物相互作用的实例

目标药	酶诱导剂	临床后果
口服抗凝药	苯巴比妥	抗凝作用减弱，凝血酶原时间缩短
多西环素	苯巴比妥	抗菌作用减弱
口服避孕药	利福平、利福布汀、由格列酮	可引起意外怀孕或突破性出血
环泡素	苯妥英、卡马西平	环孢素浓度降低，导致移植物排斥
糖皮质激素	苯妥英、利福平	代谢增强可能导致治疗失败
美沙酮	苯妥英	催促戒断症状出现
环磷酰胺	苯马比妥	环磷酰胺为前体药物，在体内代谢为醛磷酰胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性
卡马西平	拉莫三嗪	增加环氧化代谢物的浓度导致毒性
对乙酰氨基酚	长期嗜酒	低剂量时也产生肝毒性
导烟肼	利福平	增加肼类中间产物的浓度，提高药物性肝炎的发生率

　　(2)酶抑制作用——使其它药物代谢减慢，药效增强。

　　由酶抑制而引起的药物相互作用的例子

目标药	酶抑制剂	临床后果
双香豆素类	氯霉素	代谢受阻，可引起出血
茶碱	环丙沙星、红霉素	茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死
麻黄碱、间羟胺	呋喃唑酮	血药浓度上升，血压异常升高
巯嘌呤、硫唑嘌吟	别嘌醇	别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使巯嘌呤、硫唑嘌呤的代谢受阻，效应增强，有危险性
他克莫司	红霉素、克拉霉素、酮康唑	蓄积中毒，表现QT间期延长，心律失常、严重者导致室颤和猝死
甲苯磺丁脲	氯霉素	低血糖休克

　　酶抑制能否引起有临床意义的药物相互作用取决于以下几种因素：

　　①目标药的毒性及治疗窗的大小。

　　②是否存在其他代谢途径。

　　③细胞色素P450酶的遗传多态性。

　　【例题】下列哪一种药是肝药酶抑制剂

　　A.灰黄霉素

　　B.甲丙氨酯

　　C.卡马西平

　　D.红霉素

　　E.乙醇

　　【正确答案】D

　　4.排泄过程的药物相互作用

　　影响药物肾排泄的相互作用主要表现在：

　　① 改变尿液的PH值;

　　② 干扰肾小管分泌;

　　③ 影响肾血流;

　　① 改变尿液的PH值;

　　“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”

　　例如，苯巴比妥、水杨酸类中毒时，给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。

　　【尿液酸碱性对药物排泄的影响】

尿液性质	使排泄增多的药物
碱性	巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
酸性	吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林

　　② 干扰肾小管分泌;

　　“竞争性抑制”

　　例如：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素的排泄;呋塞米和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄;阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。

　　一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性和弱碱性药物

弱酸性药物	弱碱性药物	弱酸性药物	弱碱性药物
乙酰唑胺	阿米洛利	甲氨蝶呤	哌替啶
阿司匹林	多巴胺	青霉素	季胺类药
头孢噻啶	组胺	丙磺舒	奎宁
呋塞米	阿的平	水杨酸	妥拉苏林
吲哚美辛	吗啡	磺吡酮	氨苯蝶啶

　　③影响肾血流：肾脏在排泄肾提取率高(>0.7)的药物时受肾血流量的影响较大，能减少肾脏血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄。

　　表：干扰药物肾排泄的药物

受影响药物（A）	干扰药物	结果
青霉素类、头孢菌素类	丙磺舒	A的血药浓度升高，某些药物可出现毒性
氨苯矾、萘啶酸
PAS、吲哚美辛
甲氨蝶呤	水杨酸盐及某些其他NSAID	A的血药浓度升高可出现严重毒性
格列本脲	保秦松	降糖作用加强并延长
醋酸已脲
甲苯磺丁脲

　　【例题】青霉素类与下列哪个药物合用时应谨慎

　　A.保泰松

　　B.水杨酸类药物

　　C.丙磺舒

　　D.格列本脲

　　E.吲哚美辛

　　【正确答案】C