第三节　药动学

　　一、药物的体内过程

　　药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：

　　(一)药物的跨膜转运：

　　※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的简单扩散!

　　Ⅰ、被动转运——简单扩散

　　1.概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，

　　以浓度梯度为动力。

　　2.特点：①不消耗能量

　　②不需要载体

　　③转运时无饱和现象

　　④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象

　　⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止

　　3.影响简单扩散的药物理化性质(影响跨膜转运的因素)

　　(1)分子量 分子量小的药物易扩散;

　　(2)溶解性　指药物具有的脂溶性和水溶性

　　脂溶性大，极性小的物质易扩散

　　(3)解离性 非离子型药物可以自由穿透，

　　离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

　　※ 药物的解离程度受体液PH值的影响

　　4.体液PH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：

　　即：解离型=非解离型

　　※pKa(解离常数)的含义：

　　当解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时溶液pH值。

　　每一种药物都有自己的pKa。

　　即：解离型 = 非解离型

　　※总结：体液PH值对药物解离度的影响规律：

　　◇酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。

　　达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。

　　◇碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。

　　达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。

　　同性相斥、异性相吸

　　或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”

　　某弱酸性药物pKa=3.4，若已知胃液，血液和碱性尿液的pH 值分别是1.4，7.4和8.4。问该药物在理论上达到平衡时，哪里的浓度高?

　　A.碱性尿液>血液>胃液

　　B.胃液>血液碱性>尿液

　　C.血液>胃液>碱性尿液

　　D.碱性>尿液>胃液血液

　　E.血液碱性>尿液>胃液

　　【正确答案】A

　　【正确解析】酸性药物在酸性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此分布少。

　　在碱性尿液中弱碱性药物

　　A.解离多，重吸收少，排泄快

　　B.解离少，重吸收多，排泄快

　　C.解离多，重吸收多，排泄快

　　D.解离少，重吸收多，排泄慢

　　E.解离多，重吸收少，排泄慢

　　【正确答案】D

　　【正确解析】碱性药物在碱性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄减慢。

　　Ⅱ、主动转运

　　特点：①需要载体，有特异性和选择性;

　　②消耗能量;

　　③有饱和现象;

　　④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象;

　　如：青霉素与丙磺舒

　　⑤与膜两侧的浓度无关

　　※ 主动转运可使药物集中于某一器官或组织。

　　Ⅲ、膜动转运

　　1.胞饮

　　2.胞吐

　　(二)药物的吸收和影响因素

　　1.概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。

　　方式：多数药物的吸收属于被动转运过程。

　　iV不存在吸收过程。

　　吸收快——显效快;

　　吸收多——作用强;

　　2.影响吸收的因素：

　　(1)消化道吸收：

　　① 吸收方式：被动转运(脂溶扩散)

　　② 口服给药：

　　1〉主要吸收部位：小肠(面积大、血流量大、肠腔内pH 4.8～8.2);

　　2〉吸收途径：肠道内吸收→毛细血管→肝门静脉→肝 →肝静脉→体循环;

　　3〉首过效应：首关效应。口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。如硝酸甘油(首关效应明显，舌下给药)。

　　③ 舌下给药：经口腔粘膜吸收

　　特点：速度快，无首过效应;

　　④ 直肠给药：经痔(上/中/下)静脉吸收入血

　　特点：血流较丰富，首过消除 <口服(痔上静脉经肝脏入血);

　　缺点：吸收不规则、不完全;药物可对直肠粘膜有刺激;

　　⑤ 吸收环境的影响：胃内的pH值(影响药物的解离);胃排空、肠蠕动速度(影响吸收的时间);肠内容物多少(影响吸收面积)。

　　(2)注射给药的吸收

　　1〉特点：吸收迅速、完全

　　2〉吸收方式：简单扩散，滤过

　　3〉影响因素：

　　*注射部位血流量越丰富，吸收越快且完全;

　　*疾病状态影响注射部位血流，影响药物吸收;

　　*药物剂型：水溶液吸收迅速;油剂、混悬剂等可在局部滞留，吸收慢。

　　(3)呼吸道吸收：经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收

　　特点：速度快(似静脉给药)，无首过效应;

　　缺点：剂量难控制，药物可能对肺泡上皮有刺激性;

　　适用的物质：小分子脂溶性、挥发性药物或气体。

　　如异丙肾上腺素气雾剂，有机磷酸酯类等。

　　(4)皮肤和黏膜吸收：黏膜>皮肤

　　经皮给药：完整皮肤与破损皮肤;

　　经皮给药的局部作用与吸收作用(透皮吸收)，如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。

　　鼻腔给药：

　　特点：吸收面积大，血管丰富，吸收迅速，无首过效应;

　　(三)药物的分布及影响因素

　　1.分布

　　概念：药物吸收后从血液向组织器官转运的过程;

　　药物自血浆消除的方式之一;

　　药物分布不均匀，不同步;

　　大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官

　　2.影响分布的因素

　　(1)与血浆蛋白的结合

　　血浆蛋白有：清蛋白(白蛋白)、β-球蛋白、酸性白蛋白等;

　　一般规律：酸性药物多与白蛋白结合;碱性药物多与α1-糖蛋白结合;

　　特点：可逆性：饱和性;竞争性(竞争排挤，浓度增加);

　　如：华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合。

　　(2)体内的特殊屏障：

　　■ 血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢NS内环境相对稳定;

　　特点：致密，通透性差;病理状态下通透性可增加;

　　◇分子小，脂溶性高，极性小的物质易于通过

　　■胎盘屏障——特点：通透性高。

　　妊娠用药禁忌!!

　　■血眼屏障——局部给药。

　　(3)组织的亲和力：

　　碘——甲状腺

　　但不一定是作用的靶器官：硫喷妥钠——脂肪组织;四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中;

　　(4)局部器官血流量(再分布)

　　人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。如：硫喷妥钠。

　　(5)体液的pH和药物的理化性质

　　弱酸性药物主要分布在细胞外液(pH约7.4);弱碱性药物在细胞内(pH约7.0)浓度较高。

　　举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。

　　同性相斥、异性相吸

　　(四)药物的代谢

　　1.代谢：是指药物在体内发生的结构变化，或称生物转化;

　　2.代谢部位：主要是肝脏;

　　3.药物代谢过程：

　　Ⅰ相反应：氧化、还原、水解;

　　Ⅱ相反应：结合(与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合)

　　4.转归

　　①失活：药理活性下降或消失，极性增加，易于排出;

　　②活化：前体激活(无活性→有活性);

　　代谢激活(母体和转化物均有活性)

　　③仍保持活性，强度改变

　　5.药物代谢酶：

　　◆ 专一性酶：

　　AChE COMT MAO

　　◆ 非专一性酶：肝药酶

　　肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450(CYP)

　　6.肝药酶的特性

　　(1)选择性低：针对各种药物均有作用;

　　(2)变异性较大：个体差异大，先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性;

　　(3)易受外界因素诱导或抑制

　　◇肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。

　　如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。

　　举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/d，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄疸。

　　◇肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。

　　如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。

　　举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。

　　【例题】口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为

　　A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加

　　B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度

　　C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加

　　D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少

　　E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加

　　【正确答案】D

　　(五)药物的排泄

　　1.概念：排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。

　　2.排泄器官：肾脏(主要)、肺(挥发性药物及气体)、胆汁、腺体(乳腺，汗腺，唾液腺汁)。

　　3.肾排泄过程及影响因素

　　(1)肾小球滤过

　　→受肾功能的影响，肾功能下降使药物排泄减慢，

　　易引起蓄积中毒;

　　(2)肾小管分泌(主动转运)

　　→竞争分泌通道，举例：丙磺舒与青霉素

　　(3)肾小管重吸收(被动转运)

　　→受尿液pH与药物解离度的影响;

　　“酸碱碱酸促排泄”

　　4.胆汁排泄

　　(1)途径：肝脏——胆汁——肠腔——粪便。

　　(2)自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长。药时曲线有双峰现象。

　　举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/2：5～7天，作用消 失需2～3周。

　　5.其他途径

　　乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等。

　　二、药动学的基本概念及相关参数

　　(一)药物时量关系和时效关系

　　给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，为时-量曲线;药效为纵坐标，时间为横坐标为时-效曲线。

　　1.峰浓度(Cmax)和达峰时间( Tmax)：

　　指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现的时间。

　　2.血管外途径给药的3期：

　　①潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间。

　　②持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。

　　③残留期：药物已降到有效浓度以下，但尚未从体内完全消除。

　　(二)药动学参数计算及其临床意义

　　1.表观分布容积;

　　2.曲线下面积;

　　3.生物利用度;

　　4.消除速率常数;

　　5.半衰期;

　　6.清除率;

　　1.表观分布容积(Vd)

　　Vd是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。

　　Vd的意义：

　　① 进行血药浓度与药量的换算;

　　② 可推测药物在体内的分布情况：

　　③ Vd越大，药物排泄越慢;Vd越小，药物排泄越快。

　　例如：一60kg体重的人，体液总量约为42L。

　　2.曲线下面积(AUC)：

　　——反映一次给药后一段时间药物在体内的总量

　　3.生物利用度(F)

　　指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。公式为：

(1)绝对生物利用度

　　意义：评价吸收程度和速度。

　　AUCpo：AUC(血管外给药)，AUCiv ：AUC(血管内给药)

　　(2)相对生物利用度

　　意义：比较2种制剂的吸收情况评价制剂质量。

　　4、消除速率常数( K )——指单位时间内消除药物的分数，如K为 0.17h-1即每小时消除剩余量的17%。

　　5、消除半衰期(t1/2) ——指血药浓度降低一半所需要的时间。

　　6.清除率——是指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物清除

　　◇反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min

　　CL = CL肾脏 + CL肝脏 + CL其他

　　【例题】

　　A.达峰时间

　　B.曲线下面积

　　C.半衰期

　　D.清除率

　　E.表观分布容积

　　1.可反映药物吸收快慢的指标是

　　【正确答案】A

　　2.可衡量药物吸收程度的指标是

　　【正确答案】B

　　3.可反映药物在体内基本分布情况的指标是

　　【正确答案】E

　　4.可用于确定给药间隔的参考指标是

　　【正确答案】C

　　(三)房-室模型

　　(四)药物消除动力学

　　(1)一级消除动力学的特点：

　　① 消除速度(单位时间消除药量)与当时药量成正比。故又称定(恒)比消除。即单位时间消除药物比例固定;

　　◇先快后慢

　　② t1/2(半衰期)恒定，与给药剂量和药物浓度无关;

　　③ 是绝大多数药物在治疗量时的消除方式;

　　④ 单次给药经5个t1/2基本消除;

　　一级动力学消除的时量曲线

　　【例题】某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μg/ml及18.75μg/ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是

　　A.1小时

　　B.1.5小时

　　C.2小时

　　D.3小时

　　E.4小时

　　【正确答案】D

　　【答案解析】一级消除动力学的半衰期是固定的，则第一个半衰期后血药浓度是150÷2=75;第二个半衰期后血药浓度是75÷2=37.5;第三个半衰期后血药浓度是37.5÷2=18.75。

　　证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。时间间隔是9小时，9÷3=3，故半衰期是3个小时。

　　(2)零级消除动力学的特点：

　　1.消除速率与血药浓度无关，是固定的值，故又称恒量消除;

　　2.这个恒定的速率就是最大消除速率;

　　3.只有极少数药物，或当机体消除功能低下，或用药量超过机体最大消除能力的时候，药物按恒量消除;

　　4.没有固定的半衰期。

　　零级动力学消除的时量曲线

　　(五)多次给药的特点：

　　1.连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度(CSS )——又称坪值。

　　2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。

　　静脉注射和血管外多次给药时的稳态血药浓度

　　3.坪值高低与单位时间内(每日)药量成正比。药量越大，坪值越高;药量越小，坪值越低。

　　4.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。给药间隔越短，血药浓度的波动越小;反之波动越大。

　　5.单位时间内给药量不变，则坪值不变。给药间隔越小，波动越小;间隔越大，波动越大。

　　如：静脉给药的血药浓度波动最小。

　　6.首剂加倍(负荷剂量)：是指第一次用药量是常规剂量的两倍

　　特点：可使血药浓度迅速达到坪值;

　　例如：洋地黄毒苷半衰期为36个小时，达坪需一周时间。

　　【例题】

　　A.经2～3个t1/2后可达稳态浓度。

　　B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变

　　C.波动度减少

　　D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象

　　E.用药后立即达到稳态浓度

　　1.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时间

　　【正确答案】B

　　2.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时

　　【正确答案】D

　　3.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量

　　【正确答案】E

　　4.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时间

　　【正确答案】C