第二节　药效学

　　考纲

二、药效学	1.药物的基本作用	药物治疗的选择性，治疗作用，药物不良反应的分类及概念：副作用，毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、致畸作用
	2.受体理论	（1）受体的概念、特性、类型和调节方式
		（2）受体学说
	3.药效学概述	（1）亲和力、内在活性、激动剂、拮抗剂、竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂
		（2）药物的构效关系和量效关系及相关概念：最小有效量、作用强度、效能、最小中毒量、极量、量反应、质反应、半数有效量、半数致死量、治疗指数、安全指数、安全界限

　　续表

药效学	4.影响药效的因素	（1）机体方面的因素：年龄、性别、遗传、个体差异、种属差异等
		（2）药物方面的影响：剂型、剂量、给药途径、反复用药和药物相互作用
		（3）耐受性、抗药性、依赖性、成瘾性等

　　一、药物的基本作用

　　1.药物作用的选择性

　　机体各组织对药物的敏感性不同，药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱，称为药物作用的选择性。

　　选择性是相对的，选择性高的药物，使用时针对性强;选择性低的药物，使用时针对性不强，作用范围广，但不良反应较多。

　　2.药物作用的两重性

　　治疗作用——凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。

　　不良反应——不符合用药目的，对患者不利的作用。

　　①副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。

　　◇特点：治疗作用与副作用是相对的;取决于药物的选择性。

　　②毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。

　　◇急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

　　◇慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

　　◇特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突变

　　③后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。例：镇静催眠药引起的“宿醉”。

　　④变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫异常反应。

　　与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关;与药理作用无关;不可预知。

　　特点：过敏体质容易发生;

　　首次用药很少发生;

　　过敏性终生不退;

　　结构相似药物有交叉过敏。

　　⑤特异质反应：是一类先天遗传异常所致的反应。

　　例：蚕豆病。

　　⑥继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。

　　例：广谱抗生素引起的二重感染。

　　⑦停药反应：指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧，又称停药症状或反跳现象。

　　如:长期使用糖皮质激素、可乐定或普萘洛尔突然停药，都可引起反跳现象。

　　⑧依赖性：心理依赖性、生理依赖性(戒断综合征)。

　　药物不良反应的分类和特点

ADR种类	用药	发生人群	严重性	发生原因
副反应	治疗量	多数病人	轻度不适	药物选择性较低，治疗目的不一致
毒性反应			较严重	长期大量使用
急性毒性	短期过量	少数	较严重	损害呼吸、循环、神经系统
慢性毒性	长期蓄积	少数	较严重	损害肝、肾、骨髓、内分泌系统
致畸作用	孕妇用药	妊娠早期	难以判断	胚胎细胞基因突变
致癌作用	重复用药	极少病人	严重	体细胞基因突变
后遗效应	治疗量停药后	后遗效应	短暂或持久	阈浓度下残存效应

　　续表

继发反应	连续用药	少数	严重	治疗矛盾
停药反应	长期用药，突然停药	多数	原有疾病加剧	受体上调、受体增敏
变态反应	任何剂量	极少	较严重	过敏体质
特异质反应	任何剂量	少数	较严重	遗传变异
依赖性	连续用药	少数	严重
精神依赖性	——	——	——	心理渴求
身体依赖性	——	——	——	生理适应

　　二、受体理论

　　1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物(如蛋白质、核酸、脂质等)，能与特异性配体(药物、递质、激素等)结合并产生效应。

　　2.配体：能与受体结合的物质的总称。

　　3.受点(位点)：受体上能与配体结合的活性基团;

　　4.受体的特性

　　饱和性 　　受体被饱和时，达到药物的最大效应;

　　竞争性 　　　　与同一受体结合的药物之间产生互相影响

　　特异性 　　　　特定的受体与特定的配体结合产生特定的效应;

　　结构专一性 　　　　受体只与其结构相适应的配体结合

　　立体选择性 　　同一药物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大

　　可逆性 　　配体与受体可以结合，可以解离;

　　高亲和性(灵敏性) 　　极低的配体可引起显著的效应;

　　 多样性 　　可有多种亚型，可有动态变化;

　　区域分布性 　　决定药物作用的选择性;

　　配体结合强度与药理活性的相关性 　　结合能力越强，药物活性越强

　　5.受体的类型

　　◇按受体所在位置不同

　　细胞膜受体：如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体

　　胞浆受体：如肾上腺皮质激素、性激素

　　胞核受体：如甲状腺激素

　　◇按受体蛋白结构和信号转导的机制不同

　　含离子通道的受体 如：GABA受体

　　G蛋白偶联受体 如：M-受体、肾上腺素受体、多巴胺受体等

　　酪氨酸激酶受体 如：胰岛素、生长因子、神经营养因子等

　　调节基因表达的受体 如：甾体激素、甲状腺激素

　　6.受体的调节：受体数目和亲和力的变化称为受体的调节

　　向下调节(受体脱敏)：

　　长期使用激动剂，使受体数目减少

　　→耐受性

　　如：异丙肾上腺素治疗哮喘，疗效下降

　　向上调节(受体增敏)：

　　长期使用拮抗剂，使受体数目增加

　　→反跳现象

　　如：普萘洛尔，突然停药，表现为敏感性增高

　　三、药效学概述

　　(一)作用于受体的药物

　　1.亲和力：药物与受体结合的能力，不同药物亲和力不同。

　　2.内在活性：或称效能，药物激动受体产生最大效应的能力。

　　内在活性以α表示：α=1

　　α=0

　　0<α<1

　　3.激动剂与拮抗剂：

　　(1)竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂作用特点比较

	竞争性拮抗剂	非竞争性拮抗剂
作用机制	与激动剂竞争同一结合位点，阻断激动剂与受体的结合	与位点以外的基团结合，影响激动剂与受体的结合
药物相互作用 （狭路相逢勇者胜）	可通过增加激动剂的浓度而达到单用激动剂时的水平	不可通过增加激动剂的浓度而达到原有水平
对激动剂的影响	影响激动剂的亲和力但不影响内在活性	既降低激动剂的亲和力，又降低内在活性
对激动剂量效曲线的影响（见下图）	阈剂量增加、曲线平行右移曲线效能不变	阈剂量增加、曲线不平行右移、效能下降

　　例题

　　A.患者服用治疗量的伯氨喹所致的溶血反应

　　B.强心苷所致的心律失常

　　C.四环素和氯霉素所致的二重感染

　　D.阿托品在治疗量解除胃肠痉挛时所致的口干、心悸

　　E.巴比妥类药物所致的次晨宿醉现象

　　1.毒性反应是

【正确答案】B

　　2.后遗效应是

【正确答案】E

　　3.继发反应是

【正确答案】C

　　4.特异质反应是

　　5.副反应是

　　【A型题】

　　有关受体的描述错误的是

　　A.是蛋白质

　　B.有饱和性

　　C.有特异性

　　D.只能与药物结合

　　E.与药物结合是可逆的

　　(二)药物的作用机制

　　1.非特异性药物作用：主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用。

　　如：改变渗透压(甘露醇脱水，硫酸镁导泻)、

　　改变pH(抗酸药治疗溃疡病)、

　　络合作用(二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒)。

　　2.特异性药物作用：结构特异性药物与机体生物大分子(如酶和受体)功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。

　　(三)药物的构效关系与量效关系

　　1.构效关系：药物结构与药理活性之间的关系;

　　2.量效关系：药物剂量与药理活性之间的关系;

　　1.构效关系——药物化学结构与药理活性或毒性之间的关系称构效关系。

　　药物化学结构的改变(包括基本骨架、侧链长短、立体异构、几何构型)的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程、药效及其毒性。

　　2.量效关系

　　概念：在一定范围内，药物的剂量(或浓度)增加或减少时，药物的效应随之增或减，药物的这种剂量(或浓度)与效应之间的关系称量效关系。

　　量-效曲线(浓度-效应曲线)——

　　横坐标：药物剂量，以血药浓度表示;

　　纵坐标：以药理效应，有质反应、量反应两种表示形式

　　(四)量反应和质反应

　　药物效应按性质可分为量反应和质反应两种。

　　量反应——在个体上反应的，以连续变化、量的分级表示的药物效应的量效关系，称为量反应。

　　如：心率的增减、血压的升降、尿量的多少等

　　质反应——在一群体中反应的，某一效应的出现是以阳性(或阴性)反应出现的频数或百分率表示的量效关系，称质反应的量效关系。

　　如：死亡与生存、惊厥与不惊厥等。

　　(1)量反应的量效曲线及相关参数

参数	相近名词	定义
最大效应（EMAX）	效能	继续增加药物剂量其效应不再继续增强，是药理效应的极限	反应药物的内在活性，是药物产生效应的能力。
效价强度	效价	指能引起等效反应的相对剂量或浓度。其值越小，效价越大。	反应药物的亲和力效价越大，药物作用强度越大
半效浓度	（EC50）	50%最大效应时的药物剂量或浓度	药物浓度在EC50左右变化时，药效变化最敏感

参数	相近名词	定义
阀剂量	最小有效量	引起效应的最小药物剂量或浓度
常用量	治疗量	大于阀剂量，小于极量
极量	最大有效量	国家药典规定的某些药物的用药极限量
最小中毒量		出现中毒反应的最小剂量
最小致死量		出现病例死亡的最小剂量

　　(2)质反应的量效曲线及相关参数

　　(1)半数有效量(ED50)：能使群体中半数个体(50%)出现某一效应的剂量。

　　(2)半数致死量(LD50)：能使群体中半数个体(50%)出现死亡的剂量。

　　例题：

　　药物对动物急性毒性的关系是

　　A.LD50越大，毒性越大

　　B.LD50越大，毒性越小

　　C.LD50越小，毒性越小

　　D.LD50越大，越容易发生毒性反应

　　E.LD50越小，越容易发生过敏反应

　　A，B，C三药的LD50分别为40、40、60mg/kg，ED50分别为10、20、20mg/kg，比较三药的安全性大小的顺序为

　　A.A=B>C

　　B.A>B=C

　　C.A>B>C

　　D.A

　　E.A>C>B

　　A药和B药作用机制相同，达同一效应A药剂量是5mg，B药是500mg，下述那种说法正确

　　A.B药疗效比A药差

　　B.A药的亲和力是B药的100倍

　　C.A药毒性比B药小

　　D.需要达最大效能时A药优于B药

　　E.A药作用持续时间比B药短

　　【正确答案】B

　　药物的最大效能主要反映药物的(　)较大

　　A.内在活性

　　B.亲和力

　　C.个体差异

　　D.药效变化

　　E.阈剂量

　　【正确答案】A

　　四、影响药效的因素

　　(一)机体方面的因素

　　1.年龄：婴儿对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物敏感。新生儿的血浆蛋白总量和白蛋白含量比幼儿少，新生儿和早产儿的肝、肾功能未发育完全，药物消除能力低。小儿处于生长发育时期，常用中枢抑制药可影响智力发育。对婴幼儿用药，必须考虑其生理特点。60岁以上老年人的生理功能逐渐减退，对药物的耐受性相应较差，对药物的敏感性增加。老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的3/4左右。

　　2.性别：

　　①女性月经期和妊娠期，禁用剧泻药和抗凝血药;

　　②在妊娠头三个月内，禁用抗代谢药、激素等能使胎儿致畸的药物;

　　③临产前禁用吗啡等可抑制胎儿呼吸的镇痛药;

　　④哺乳期用药也应注意，有些药物可进入乳汁影响婴儿。

　　3.病理状态

　　(1)肝功能不全

　　①甲苯磺丁脲、氯霉素等，由于肝的生物转化速率减慢，因而作用加强，持续时间延长;

　　②可的松、泼尼松等需在肝经生物转化后始有效的药物，则作用减弱;

　　③不经肝脏转化的药物使用不受影响，如在肝功能不全时可用氢化可的松或泼尼松龙。

　　(2)肾功能不全

　　①肾功能不全致经肾脏消除的药物排泄减慢，导致药物的蓄积中毒;

　　②氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素等;

　　③头孢唑啉(第一代头孢菌素类)。

　　(3)营养不良

　　①药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离型药物增多;

　　②肝微粒体酶活性低、数量少，药物代谢减慢;

　　③因脂肪组织较少，可影响药物的储存。

　　4.个体差异和遗传因素

　　(1)个体差异

　　①量的差别：高敏性和耐受性;

　　②质的差异：如变态反应是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应。

　　(2)遗传因素

　　①少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内在因子，使维生素B12在肠内不能吸收;

　　②先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者对治疗量的乙酰水杨酸、奎宁、伯氨喹、磺胺类药等可引起溶血;

　　③异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快。

　　5.种属差异

　　(1)种属差异：人与动物间的差异。

　　(2)种族差异：对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性有显著影响。

　　异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快;中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约占49.3%;白种人中慢代谢型占50%～60%。

　　(二)药物方面的影响

　　1.剂型

　　①口服给药的吸收速率为：水溶液>散剂>片剂;

　　②缓释制剂可使药物按一级速率缓慢释放，吸收时间较长，药效维持时间也延长;

　　③控释制剂是指药物按零级速率缓慢释放，使血药浓度稳定在有效浓度水平，产生持久药效。

　　2.剂量

　　①剂量增加，作用增强;②产生不同作用，如镇静、催眠、抗惊厥。

　　3.给药途径

　　①影响药效出现时间;

　　②静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤给药;

　　③影响作用性质：硫酸镁

　　1)口服给药：泻下作用;

　　2)注射给药：抗惊厥(拮抗Ca2+作用)。

　　4.给药时间

　　①一般饭前服药吸收较好，发挥作用较快;饭后服药吸收较差，显效也较慢;

　　②有刺激性的药物，宜饭后服用;

　　③催眠药宜在临睡前服用、胰岛素应在餐前注射;

　　④按生物节律用药：如肾上腺皮质激素一日量早晨一次服用，可减轻对腺垂体抑制的副作用。

　　5.反复用药

　　(1)耐受性：

　　①连续用药后机体对药物反应性下降;

　　②快速耐受性(药效耐受性)，慢性耐受性(代谢耐受性);

　　(2)耐药性：病原体和肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性称耐药性。

　　(3)药物依赖性：①躯体依赖：生理依赖性，成瘾性。表现为戒断症状;②精神依赖：心理依赖性，习惯性。

　　(4)撤药症状(反跳现象)：应逐渐减量。

　　6.药物的相互作用

　　(1)配伍禁忌——指将药物混合在一起发生的物理或化学反应。

　　①β内酰胺类抗生素可使氨基糖苷类失去抗菌活性;

　　②青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，易致过敏。

　　(2)药动学相互作用

　　①抗酸药影响弱酸性药物在胃内的吸收;

　　②血浆蛋白结合率高的药物合用作用增强，毒性加大。

　　(3)药效学相互作用

　　①协同作用

　　相加作用：两药合用作用=单用时作用之和

　　增强作用：两药合用作用>单用时作用之和

　　增敏作用：药1可使组织或受体对药2的敏感性增强

　　②拮抗作用：

　　相减作用：两药合用作用<单用时作用之和

　　抵消作用：两药合用作用=0

　　1〉生理性拮抗：阿托品抢救有机磷中毒

　　2〉化学性拮抗：鱼精蛋白解救肝素过量