聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备技术

　　(一)基本概念

　　聚合物胶束系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中形成的一种热力学稳定的胶体溶液。水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段因受到水分子的排挤而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯，而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。

　　纳米乳系粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形，外观透明或半透明，可经热压灭菌或离心仍不分层。

　　亚微乳乳滴的粒径在100～1000vm范围，其稳定性介于纳米乳与普通乳(乳滴大小1～1000um(此处老师讲解的与教材不同，建议以老师讲解的为准))之间，热压灭菌时间太长或两次灭菌会分层，通常要用高压乳匀机制备，外观不透明或呈乳状。

　　纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。

　　(二)常用的载体材料

　　1.聚合物胶束的载体材料　常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚维酮(PVP)，疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等。

　　2.纳米乳和亚微乳的载体材料

　　(1)天然乳化剂：如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆卵磷脂及胆固醇等。

　　(2)合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，其中Pluronic F68的毒性很低。

　　(3)助乳化剂：助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

　　(三)聚合物胶束的形成机制与制备

　　1.聚合物胶束的形成机制　表面活性剂都是两亲性结构，水中加入表面活性剂后，表面活性剂分子处于水的表面(疏水基向外)使水表面张力迅速降低。当表面活性剂分子在水表面的浓度达到饱和后，如果继续加表面活性剂，其分子就会转入溶液内部，其疏水基受到水分子的排斥而聚集，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。

　　表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度(CMC)。以两亲性嵌段聚合物材料制得的聚合物胶束形成的机制与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低，且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。通常结构相似的表面活性剂，其烃基的碳链增长，CMC值明显降低;非离子型表面活性剂的CMC比离子型的小得多(约为1/100)，而非离子型表面活性剂因分子间无电荷排斥力，其胶束的分子缔合数可比离子型的大数十到数百倍。

　　药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好，但其CMC值较高，因为经稀释后的胶束不稳定，如在静注后受血容量的影响会解缔合，故不能用作药物载体。作为药物的载体，必须使用两亲性嵌段共聚物作材料。有些聚合物胶束由于制备条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶和基因等。

　　2.聚合物胶束的制备方法

　　(1)物理包裹法

　　1)自组装溶剂蒸发法：系将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。如用本法将喜树碱包载成PEG—PBasp(聚苯甲天冬氨酸)胶束，平均粒径192nm，喜树碱包封收率63%。

　　2)透析法：系将材料溶解在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-甲基乙酰胺中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5～9小时，透析后冷冻干燥即得。

　　3)乳化-溶剂挥发法：系将难溶药物溶于有机溶剂，同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成0/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。

　　(2)化学结合法：利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束。

　　(四)纳米乳的形成与制备

　　1.纳米乳的形成

　　(1)需要大量乳化剂

　　(2)需要加入助乳化剂

　　2.纳米乳的处方研究与制备

　　(1)纳米乳的处方研究：处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。

　　(2)纳米乳的制备：从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳(无须作大的功)，且与各成分加入的次序无关。

　　配制0/W型纳米乳的基本步骤是：①将亲油性乳化剂溶于油相中;②在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳化剂的用量，则可将其加入水相中;③如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合液，至形成透明的O/W型纳米乳为止。

　　3.自乳化纳米乳　环孢素纳米乳浓液软胶囊，口服后在消化道内与体液相遇，自乳化形成O/W型纳米乳。

　　4.修饰纳米乳　用聚乙二醇(PEG)修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间，称为长循环纳米乳。例如在水相中加入经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺(PE-PEG)，以二棕榈酰磷脂酰胆碱为乳化剂，聚山梨酯80为助乳化剂，三油酸甘油酯为油相，制得粒径为44nm的纳米乳，静注后在血中的清除率明显降低。

　　(五)亚微乳的制备

　　亚微乳常作为胃肠外给药的载体

　　1.亚微乳的制备要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片。影响亚微乳形成的因素有：

　　(1)稳定剂的影响

　　(2)混合乳化剂的影响

　　2.常用的附加剂　附加剂用于调节生理环境所需的pH和张力，常用盐酸或氢氧化钠调节pH至7～8。几乎所有静注的亚微乳都应加入等张剂，其中甘油最常用。再者，还需加入稳定剂，为了防止氧化需加入抗氧剂或还原剂维生素E或维生素C。油酸或其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其盐均是常用的稳定剂。

　　3.制备静脉注射用脂肪亚微乳　静注的亚微乳应符合以下要求：无菌、等张、无热原、无毒、生物降解、生物相容、理化性质稳定等。

　　4.制备静脉注射用药物亚微乳

　　(六)质量评价

　　1.乳滴粒径及其分布

　　2.药物的含量

　　3.稳定性