半固体制剂

一、软膏剂

(一)软膏剂的概念、特点与分类

软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。其中用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂称乳膏剂。

软膏剂主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。

软膏剂的类型按分散系统分为溶液型、混悬型和乳剂型;按基质的性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。

软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质是形成软膏的重要组成部分，除此以外还经常加入抗氧化剂、防腐剂等。

一般软膏剂应具备下列质量要求：

①均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性;并应具有适当的黏稠性、易涂布于皮肤或黏膜上;

②应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象;

③应无刺激性、过敏性及其他不良反应;

④当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。

(二)软膏剂的基质与附加剂

基质是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。

软膏基质的要求是：润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布;性质稳定，与主药不发生配伍变化;具有吸水性，能吸收伤口分泌物;不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能;易洗除，不污染衣服。

常用的基质有三类：油脂性基质、乳剂型基质及亲水或水溶性基质。

1.油脂性基质 油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。一般不单独用于制备软膏剂，为克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。

(1)烃类

1)凡士林：无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林仅能吸收约5%的水，加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。

2)石蜡与液状石蜡：石蜡为固体饱和烃混合物，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于调节其他类型基质的油相。

(2)类脂类

1)羊毛脂：一般是指无水羊毛脂。常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。

2)蜂蜡与鲸蜡：蜂蜡的主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，鲸蜡主要成分为棕榈酸鲸蜡醇酯，两者均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。

3)二甲硅油：或称硅油或硅酮，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。本品最大的特点是在应用温度范围内(40～150℃)黏度变化极小。对大多数化合物稳定，在非极性溶剂中易溶，随黏度增大，溶解度逐渐下降。

2.乳剂型基质  乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳剂，最后在室温下成为半固体的基质。形成基质的类型及原理与乳剂相似。常用的油相多数为固体，主要有硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等，有时为调节稠度加入液状石蜡、凡士林或植物油等。

乳剂型基质有水包油(0/W)型与油包水(W/O)型两类。乳化剂的作用对形成乳剂基质的类型起主要作用。O/W型基质能与大量水混合，含水量较高。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。但是，0/W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入防腐剂。同时水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂，一般用量为5%～20%。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。

乳剂型基质常用的乳化剂有：

(1)皂类

1)一价皂：常为一价金属离子钠、钾以及铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等的有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成的新生皂，HLB值一般在15～18。

2)多价皂：系由二、三价的金属(钙、镁、锌、铝)氧化物与脂肪酸作用形成的多价皂。

(2)脂肪醇硫酸(酯)钠类：常用的有十二烷基硫酸(酯)钠。

(3)高级脂肪酸及多元醇酯类

1)十六醇及十八醇：吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。

2)硬脂酸甘油酯

3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类：均为非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.3～8.6之间，为W/O型乳化剂。聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.5～16.7之间，为0/W型乳化剂。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂、防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、氯已定碘、氯甲酚等，用量约0.2%。

(4)聚氧乙烯醚的衍生物类

平平加O：即以十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面活性剂，其HLB值为15.9，属0/W型乳化剂。

乳化剂OP：即以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物。亦为非离子0/W型乳化剂，HLB值为14.5，常与其他乳化剂合用。

3.水溶性基质  水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。溶解后形成水凝胶，如CMC-Na，属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。

固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季铵盐类、山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。

4.软膏剂的附加剂

(1)氧化剂：①第一种是抗氧化剂，如维生素E、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等;②第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分③第三种是螯合剂，通过优先与金属离子反应。这类辅助抗氧化剂有枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。

(2)防腐剂：加入的杀菌剂的浓度一定要使微生物致死而不是简单地起抑制作用。对抑菌剂的要求是：①和处方中组成物没有配伍禁忌;②抑菌剂要有热稳定性;③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定;④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。

常用的抑菌剂有：醇类(如乙醇、异丙醇、三氯叔丁醇、三氯甲基叔丁醇等，使用浓度为7%);酸类(如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸等，使用浓度为0.1%～0.2%);芳香酸类(茴香醚、香茅醛、香兰酸酯等，使用浓度为0.001%～0.002%);汞化物(如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利);酚类(如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、对氯邻甲苯酚等，使用浓度为0.1%～0.2%);酯类(如对羟基苯甲酸酯，使用浓度为0.01%～0.5%);季铵盐(如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵等，使用浓度为0.002%～0.01%)。

(三)软膏剂的制备与举例

1.软膏剂的制备  按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同，采用的方法也不同。溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法;乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法;在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性的微细粉末，实际上也属混悬型软膏。

2.典型软膏剂处方与制备工艺分析

水杨酸乳膏：用于治手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。

(1)处方：水杨酸50g，硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸100g，白凡士林120g，液状石蜡100g，甘油120g，十二烷基硫酸钠10g，羟苯乙酯1g，蒸馏水480ml。

(2)制备方法：将水杨酸研细后通过60目筛，备用。取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。另将甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解为水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质;将过筛的水杨酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。

(3)处方及工艺分析：①本品为0/W型乳膏，采用十二烷基硫酸钠及单硬脂酸甘油酯(1：7)为混合乳化剂，其HLB值为11，接近本处方中油相所需的HLB值12.7。制得的乳膏剂稳定性较好。②在O/W型乳膏剂中加入凡士林可以克服应用上述基质时有干燥的缺点，有利于角质层的水合而有润滑作用。③加入水杨酸时，基质温度宜低，以免水杨酸挥发损失，而且温度过高，当本品冷凝后常会析出粗大药物结晶。还应避免与铁或其他重金属器具接触以防水杨酸变色。

(四)软膏剂的质量检查

软膏剂的质量检查主要包括药物的含量、软膏剂的性状、刺激性、稳定性等的检测以及软膏中药物释放、吸收的评定。

二、眼膏剂

(一)眼膏剂的概念、分类与组成

眼膏剂系指药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。由于用于眼部，眼膏剂中的药物必须极细，基质必须纯净。眼膏剂应均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染。为保证药效持久，常用凡士林与羊毛脂等混合油性基质，因此，剂量较小且不稳定的抗生素等药物则更适于用此类基质制备眼膏剂。

眼膏剂常用的基质，一般用凡士林8份，液状石蜡、羊毛脂各一份混合而成。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作，且不添加抑菌剂或抗氧剂。

(二)眼膏剂的制备与质量检查

1.眼膏剂的制备 眼膏剂的制备与一般软膏剂制法基本相同，但必须在净化条件下进行，一般可在净化操作室或净化操作台中配制。

2.眼膏剂的质量检查 《中国药典》(2010年版)规定眼膏剂应检查的项目有：装量、金属性异物、粒度、微生物限度等。

三、凝胶剂

(一)凝胶剂的概念与分类

凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。

凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。双相凝胶是由小分子无机药物胶体小粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。

局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又分为水性凝胶和油性凝胶。水性凝胶的基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇等制成;油性凝胶的基质常由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。在临床上应用较多的是水凝胶为基质的凝胶剂。

(二)水性凝胶剂的基质

1.卡波姆 系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，商品名为卡波普，按黏度不同常分为934、940、941等规格，本品制成的基质无油腻感，涂用润滑舒适，特别适宜于治疗脂溢性皮肤病。盐类电解质可使卡波姆凝胶的黏性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去黏性，在配伍时必须避免。

2.纤维素衍生物 维素经衍生化后成为在水中可溶胀或溶解的胶性物。常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，两者常用的浓度为2%～6%。MC在pH2～12时均稳定，而CMC-Na在低于pH5或高于pH10时黏度显著降低。

(三)水性凝胶剂的制备

水凝胶剂的一般制法，药物溶于水者常先溶于部分水或甘油中，必要时加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。药物不溶于水者，可先用少量水或甘油研细，分散，再混于基质中搅匀即得。

四、栓剂

(一)栓剂概念、分类与一般质量要求

栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。

栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。

栓剂的一般质量要求：药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑;塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用;并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。

(二)栓剂的处方组成(**)

1.药物 栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。

2.栓剂基质  用于制备栓剂的基质应具备下列要求：

①室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合并溶于体液。

②具有润湿或乳化能力，水值较高。

③不因晶形的软化而影响栓剂的成型。

④基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200～245之间，碘价低于7。

⑤应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。

基质主要分为油脂性基质和水溶性基质两大类。

(1)油脂性基质。

1)可可豆脂：有α、β、β’、γ四种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。通常应缓缓升温加热待熔化至2/3时，停止加热，让余热使其全部熔化，以避免上述异物体的形成。

2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯：这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。

(2)水溶性基质

1)甘油明胶：甘油明胶系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融合，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。本品具有很好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释放药物等特点。通常用量为明胶与甘油约等量，含水量在10%以下。水分过多成品变软。

2)聚乙二醇(PEG)：为结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，为难溶性药物的常用载体。本品吸湿性较强，对黏膜有一定刺激性。

3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类：商品名Myri52，商品代号为S-40，可以与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定的栓剂。

4)泊洛沙姆(poloxamer 188)：本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。较常用的型号为188型，商品名为pluronic F68。

3.添加剂

(1)硬化剂：若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节，但效果十分有限。

(2)增稠剂：当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良或生理上需要时，栓剂制品中可酌加增稠剂，常用的增稠剂有：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等。

(3)乳化剂：当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(大于5%)可加适量的乳化剂。

(4)吸收促进剂：起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂以促进药物被直肠黏膜的吸收。常用的有表面活性剂、月桂氮酮等。

(5)着色剂：可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对pH和乳化剂乳化效率的影响，还应注意控制脂肪的水解和栓剂中的色移现象。

(6)抗氧化剂：对易氧化的药物应加入抗氧化剂，如叔丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类等。

(7)防腐剂：当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液时，可使用防腐剂及抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯类。使用防腐剂时应验证其溶解度、有效剂量、配伍禁忌以及直肠对它的耐受性。

(三)栓剂的制备

栓剂的制备基本方法有两种，即冷压法与热熔法。栓孔内涂的润滑剂通常有两类：①脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得;②水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性为润滑剂，如液状石蜡或植物油等。有的基质不粘模，如可可豆脂或聚乙二醇类，可不用润滑剂。

1.栓剂制备中基质用量的确定通常情况下栓剂模型的容量一般是固定的，但它会因基质或药物的密度不同可容纳不同的重量。药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价，用下式计算：

式中，G为纯基质平均栓重，M为含药栓的平均重量，W为每个栓剂的平均含药重量。

2.根据求得的置换价，计算出每粒栓剂中应加的基质量(E)为：

(四)栓剂的治疗作用及临床应用

1.全身作用的栓剂　一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛类药物宜迅速释放、吸收。一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。

根据栓剂直肠吸收的特点，如何避免或减少肝的首过效应，在栓剂的处方和结构设计以及在栓剂的应用方法上要加以考虑。栓剂给药后的吸收途径有两条：

①通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再由肝进入体循环;②通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝进入下腔大静脉，再进入体循环。为此栓剂在应用时塞入距肛门口约2cm处为宜。

2.局部作用的栓剂 局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。

(五)栓剂的质量评价

《中国药典》(2010年版)规定，栓剂的一般质量要求有：药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑;塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化、或溶化，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用;并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或用时变形。并应作重量差异、融变时限、药物溶出速度和吸收试验、稳定性和刺激性试验等多项检查。