新药的药动学研究

一、药动学与新药研发的关系

阻碍创新药物开发成功的药动学性质有：不易通过肠黏膜吸收、首过效应较大、生物利用度低、半衰期太短、消除太快、不易通过生物膜进入靶器官、形成毒性代谢物。

新药的临床药动学则是研究新药在人体内吸收、分布和消除的变化规律和作用特点;揭示疾病对药物体内过程的影响规律，考察联合用药的药物相互作用等，其目的是为拟订新药临床试验的给药方案提供参考资料，为制订新药上市后的临床治疗方案提供重要依据。

二、非临床药动学研究

(一)非临床药动学研究的目的与内容

非临床药动学研究的目的，在于揭示药物在体外及动物体内动态变化的规律和特点，为临床用药的安全性和合理性提供依据。

主要研究内容包括：药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点等，并根据数学模型提供重要的药动学参数。

(二)试验对象的选择

一般采用成年、健康的动物，常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、小乳猪、狗和猴等。选择试验动物的原则：①首选动物应与药效学或毒理学试验中所选用的动物一致;②尽量在清醒状态下进行试验，整个动力学研究过程最好从同一动物多次采样;③创新药物研究应该选用两种动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物;④口服给药不宜选用兔子等食草类动物;⑤一般受试动物采用雌雄各半。

(三)试验样品的选择

试验样品的基本要求是：质量稳定并且与药效学或毒理学研究所用的试验样品一致。

(四)试验方案的设计

1.动物数的确定 药时曲线的每个时间点不少于5只动物数据。

2.采样点的确定 完整的药时曲线，应兼顾药物的吸收相、分布相和消除相，整个采样时间至少应持续到被测定药物半衰期的3倍以上，或检测到峰浓度Cmax的1/10～1/20。

3.给药剂量和途径 药时曲线研究至少应设置高、中、低三个剂量组，所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。

(五)药动学参数的计算与统计学分析

进行血药浓度-时间曲线拟合，选择最佳条件得到血药浓度-时间拟合曲线，给出血药浓度-时间的数学表达式，并提供有关的药动学参数。如消除半衰期t1/2、表观分布容积V、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率Cl。达峰浓度Cmax、达峰时间tmax以及统计矩等参数。对非线性动力学，应提供Michalis-Menten表达式，Vm和Km等参数。

三、新药临床药动学研究

(一)临床药动学研究的目的与内容

新药临床药动学研究的目的在于了解新药在人体内吸收、分布和消除的动力学规律和特点。

其主要研究内容包括：

①Ⅰ期临床试验中，健康受试者单次给药和多次给药的药动学研究;

②Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中，相应患者单次和多次给药的药动学;

③前体药物或主要以代谢方式进行消除的药物，需进行该药的代谢途径、药物代谢物结构及其药动学的研究;

④药物相互作用的药动学研究;

⑤特殊药动学研究;

⑥群体、特殊人群的药动学及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的考察与研究等。

(二)临床药动学研究中受试者权益的保护

在药物临床试验的过程中，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

(三)健康受试者的临床药动学研究

1.单剂量和多剂量给药试验一般选择健康受试者8～12名，兼顾男女。在研究食物对口服药物药动学影响时，受试者可选择6-8名男性。健康检查合格并签订知情同意书后纳入试验。

2.试验样品的选择：试验药物应为经国家药检部门检验符合临床研究用质量标准(草案)的中试放大产品，其含量、体外溶出度、稳定性以及安全性检查均应符合要求，并为报送生产及进行Ⅰ期临床耐受性试验的同批药品。

3.药物剂量的确定：一般选用高、中、低三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床的耐受性试验结果，以及Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量，高剂量组的剂量必须小于人的最大耐受剂量。

4.疾病对药物体内过程的影响研究：试验设计除受试者为相应患者外，其他试验条件和要求均与Ⅰ期临床药动学研究相同。

5.特殊人群的临床药动学研究 研究工作包括：肝功能损害患者的药动学研究、肾功能损害患者的药动学研究;老年人药动学研究;儿科人群药动学研究。