口服药物的吸收

一、药物的生物膜转运与胃肠道吸收

(一)生物膜的结构

生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。生物膜是主要由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。

生物膜的结构

(二)药物的跨膜转运机制

※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散!

1.被动转运

1)概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。

2)特点：

①不消耗能量

②不需要载体

③不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象

④当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止

被动转运过程

2.促进扩散 促进扩散，又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。

促进扩散的特点包括：①需要载体参与;②结构特异性;③饱和现象;④顺浓度梯度扩散，不消耗能量。

在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。

3.主动转运

1)定义：主动转运是指药物借助载体或酶促系统，从生物膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。主动转运是人体重要的物质转运方式之一。

如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型，都是以主动转运方式通过生物膜。

2)特点：

①逆浓度梯度转运;

②需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供;

③需要载体参与，载体物质通常对药物有高度的选择性，因此，结构类似物能产生竞争性抑制作用，它们竞争载体的结合位点，影响药物的转运和吸收;

④主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快;当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度慢，甚至转运饱和;

⑤受代谢抑制剂的影响，如2-硝基苯酚、氟化物等物质可抑制细胞代谢而影响主动转运过程;

⑥有吸收部位特异性，如维生素B2和胆酸的主动转运仅在小肠的上端进行，而维生素B12在回肠末端吸收。主动转运药物转运的速率过程可以用米氏方程描述。

4.膜动转运

膜动转运是指通过细胞膜的主动变形，将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。被摄取的药物为液态称为胞饮作用;被摄取的药物为大分子或颗粒状物则称为吞噬作用。

脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。

(三)胃肠道的结构与功能

胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成，多数药物可在胃肠道溶解和吸收，但是受胃肠道不同的pH、运动、表面环境、酶、体液等因素的影响。

1.胃

胃有效吸收面积有限，除对一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。

2.小肠

是药物吸收的主要部位。

结构特点：

1)吸收面积大、时间长;

2)通透性大、双重吸收途径(毛细血管、毛细淋巴管)

毛细血管对大多数药物的吸收起主要作用，但淋巴管是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。

3)吸收形式：药物的吸收以被动扩散为主，同时小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。

3.大肠

1)对药物的吸收不起主要作用。

2)有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。

3)直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药(如栓剂)的良好吸收部位。

4)大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。

二、影响药物经胃肠道吸收的因素

(一)影响药物胃肠道吸收的生理因素

1.胃肠液的成分与性质

2.胃排空

3.胃肠运动

4.食物

5.循环系统

6.肝首关作用

7.病理因素的影响

(二)影响药物胃肠道吸收的药物剂型因素

1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响

2.药物的溶出速率对吸收的影响

3.药物的剂型对吸收的影响

4.制剂处方对药物吸收的影响

5.制剂工艺对药物吸收的影响

(一)影响药物吸收的生理因素

1.胃肠液的成分与性质

①消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。

②主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道pH变化的影响。

③胃肠道中酸、碱性环境也可能对某些药物的稳定性产生影响。

④胃肠液中含有消化酶和肠道菌丛产生的酶、胆盐及黏蛋白等物质，对药物的吸收可产生不同的影响。

⑤胃蛋白酶、胰酶等可以分解多肽及蛋白类药物，使之分解失效。

⑥胆汁中含有胆酸盐，能增加某些难溶性药物的溶解度和透膜吸收能力。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而影响药物的吸收。

2.胃排空：

胃排空速率对药物的吸收有一定影响。

①胃空速率慢，药物在胃中停留时间延长，有利于弱酸性药物的胃内吸收;但胃空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于多数药物的吸收，药物的起效时间也加快。

②少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差，如维生素B2。

③对于一些易被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。

※影响胃空速率的因素包括：

①食物的理化性质

②胃内容物的黏度和渗透压，胃内容物黏度低，渗透压低时，胃空速率通常较大;

③食物的组成，糖类的排空时间较蛋白质为短，蛋白质又较脂肪为短;

④药物的影响，服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降;

⑤其他因素，右侧卧比左侧卧胃排空快;精神因素等也会对胃排空产生影响。

3.胃肠运动

①胃肠运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，有利于难溶性药物的吸收。

②药物与吸收部位的接触时间越长，药物的吸收越好。

③阿托品、溴丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率，从而增加其他药物的吸收;甲氧氯普胺可促进胃排空且增加肠运行速率，减少药物在消化道内的滞留时间，从而减少某些药物的吸收程度。

④肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如运行速度随消化液的分泌、甲状腺分泌减少而降低，随痢疾、低血糖等疾病而增加。此外，妊娠期间运行速度也降低。

4.食物

食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，而且还会通过其他方式对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。

如：

①食物的存在可减慢地高辛、奎尼丁、西咪替丁和格列本脲等药物的吸收速率，但对吸收程度无明显影响。

②食物可延缓喹诺酮类抗菌药的吸收，对生物利用度无明显影响，但乳制品可使该类药物的吸收减少，所以这类药物不宜与乳制品同服。

③食物可延缓胃排空，增加如青霉素、头孢菌素和红霉素等抗菌药物在胃中的停留时间，使药物的分解破坏量增加而减少药物的吸收。

④四环素类药物可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+和Al3+等阳离子形成难溶性的络合物，从而使药物的消化道吸收减少。

⑤脂肪性食物能促进胆汁分泌，其中的胆酸盐可提高难溶性药物的溶解度而使其吸收增加。

⑥进食后组织器官的血流量增加，使肝提取率较高的药物生物利用度增加，如普萘洛尔、倍他洛尔等。

5.循环系统

血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，当药物的透膜速率小于血流灌注速率时，透膜是吸收的限速过程;而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收通常属于血流限速过程。

脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。

6.肝首关作用

透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首关(过)代谢”或“肝首关(过)效应”。肝首关效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。

7.病理因素的影响

①胃酸分泌长期减少的贫血患者，用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢。

②乳糖或盐性诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异噁唑及阿司匹林的吸收降低。

③甲状腺功能维系着肠的转运速率，儿童甲状腺功能不足时，可增加维生素B2的吸收，而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。

④幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，因为胃排空时间可因此而延长，如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。

(二)影响药物吸收的理化及剂型因素

1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响

药物未解离型(分子型)和解离型两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数Pka和吸收部位pH所决定。

小分子的、脂溶性大、极性小、未解离的分子型药物容易透过生物膜。

※总结：体液PH值对药物解离度的影响规律：

◇酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。

◇碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。

同性相斥、异性相吸

或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”

2.药物的溶出速率对吸收的影响

(1)溶出速率的定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。固体药物制剂中药物的溶出是药物进入机体的先决条件，常常也是难溶性药物吸收的限速因素。药物的溶出速率影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。

(2)影响药物溶出速率的因素：

①溶出的有效表面积：药物粒子大小、润湿、溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度;

②药物的溶解度：多晶型、表面活性剂

3.药物的剂型对吸收的影响

口服剂型生物利用度高低的顺序通常为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊>片剂>包衣片。

(1)溶液剂：影响溶液中药物吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、增溶剂、络合物的形成及药物的稳定性等。

(2)混悬剂：影响混悬剂中药物吸收的因素有药物的溶解度、溶出速度、粒子的大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、黏度以及各组分间的相互作用等。

(3)散剂：影响散剂中药物吸收的因素有药物的溶出速度、粒子大小、稀释剂、药物和其他成分间发生的相互作用等。

(4)胶囊剂：影响胶囊剂中药物吸收的因素有药物溶出速度、粒子大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、胶囊壳质量、药物与附加剂间的相互作用等。

(5)片剂：影响片剂中药物吸收的因素有药物的颗粒大小、晶型、pKa、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。

4.制剂处方对药物吸收的影响

(1)影响药物吸收的辅料有：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂、表面活性剂等。

(2)药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用。

5.制剂工艺对药物吸收的影响

影响药物吸收的制剂工艺过程有：混合、制粒、压片、包衣。