抗结核药和抗麻风病药

一、抗结核药

(一) 一线抗结核药

1.异烟肼

2.利福平

3.乙胺丁醇

4.链霉素

5.吡嗪酰胺(注意：教材上归属二线)

1.异烟肼(雷米封)H

【体内过程】

①口服吸收快而完全;

②分布广泛：脑脊液，胸、腹水，纤维化或干酪样病灶及淋巴结等，易通过血脑屏障;

③代谢：肝内代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸，快代谢型(t1/2平均为70分钟)，慢代谢型(t1/2约3小时);

④排泄：代谢产物与少量原型药物由肾脏排出。

【抗菌作用与机制】——术业有专攻!

①具有强大的抗结核杆菌的作用，对其他微生物几无作用;

②对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用;

③对细胞内外的结核杆菌均有作用(穿透力强);

④抗菌作用机理：抑制分枝菌酸(结核分枝杆菌壁特有成分)的合成，从而使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。

【耐药性】

异烟肼单用时易产生耐药性，耐药菌的致病能力也降低，但与其他抗结核药无交叉耐药。

与其他抗结核药联用可延缓耐药性产生，并增强疗效。

【临床应用】

①治疗各种结核的首选药之一;

②早期轻症肺结核或预防应用：单用;

③急性粟粒性结核和结核性脑膜炎：大剂量，必要时静脉滴注给药;

④常与其他抗结核病药联用。

【不良反应】

1)神经系统毒性：

●为什么?——异烟肼的化学结构与维生素B6相似，维生素B6在体内参与神经递质的合成，异烟肼能竞争性抑制维生素B6的生物作用，并促进维生素B6的排泄，从而产生神经毒性。

●什么表现?——头痛、眩晕等、外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。

●怎么办?——同服维生素B6可治疗或预防之。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。

2.肝毒性：引起转氨酶升高、黄疸、多发性肝小叶坏死等。快代谢者多见。与利福平合用时增加肝毒性;

3.其它：皮疹、发热、狼疮样综合症等。

4.相互作用：为肝药酶抑制剂;抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒性作用(慢代谢型患者明显)。

2.利福平R

【体内过程】

①口服吸收良好，2～4小时血药浓度达高峰。食物可减少吸收，故应空腹服药;

②分布全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内，脑膜炎时，脑脊液中浓度可达有效抗菌浓度;

③肝内代谢：乙酰基利福平，从胆汁排泄形成肝肠循环;

④经粪便和尿液排泄;

⑤因药物及其代谢产物是桔红色，患者的尿、粪、泪液、痰等均呈桔红色，应事先告知。

【抗菌作用】——兼职抗结核!

①抗菌谱较广;

②对结核杆菌和麻风杆菌作用强，对繁殖期和静止期的结核杆菌都有效。低浓度抑菌，高浓度杀菌，且由于穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用;

③多种G+球菌，包括耐药金黄色葡萄球菌;

④G-菌：大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等;

⑤沙眼衣原体和某些病毒;

【作用机制】

抑制细菌的DNA依赖性RNA多聚酶，阻断转录过程，从而抑制细菌mRNA合成。但不影响动物细胞的RNA多聚酶。

【临床应用】

1.治疗各种结核病及重症患者，最有效药物之一。

2.治疗耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌的感染，对严重的胆道感染也有效。

3.治疗麻风病。

4.局部应用治疗沙眼。

【耐药性】

结核杆菌对利福平极易产生耐药性，耐药性的产生与其作用靶点DNA依赖性RNA聚合酶的突变有关，故不易单用。

与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生并增强抗菌活性。

【不良反应】

①胃肠道刺激;

②肝脏损害：对慢性肝病患者、嗜酒者及老年患者，或与异烟肼合用时易出现肝损害;慎用;

③过敏反应：如皮疹、药热、血小板及白细胞减少等。出现过敏反应时需停药;

④“流感综合征”：大剂量间隙疗法时偶尔会出现，表现为发热、寒战、头痛、嗜睡、肌肉酸痛;

⑤对动物有致畸胎作用，故妊娠早期(头3个月)禁用。

【相互作用】——了解即可

①对氨基水杨酸可延缓其吸收，二药合用时间隔8～12小时分别给药;

②诱导肝药酶，可加速皮质激素、地高辛、奎尼丁、普萘洛尔、茶碱、双香豆素、甲苯磺丁脲和口服避孕药等的代谢。

3.乙胺丁醇 E

【体内过程】

①口服吸收好，脑膜炎时脑脊液中浓度高;

②原形从肾脏排出，排泄缓慢，肾功能不全时可引起蓄积中毒，慎用或减少药量。

【抗菌作用与机制】

①对几乎所有类型的结核分枝杆菌均具高度抗菌活性，对大多数耐异烟肼和链霉素的结核分枝杆菌仍有效;

②称为抗结核药的“增敏剂”。

③抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成;穿透力强。

【临床应用】

与利福平或异烟肼等合用治疗各种类型的结核病。

【不良反应】

①视神经炎：最重要的毒性反应，可逆;

②视力下降，视野缩小，红绿色盲;

③胃肠道不适，恶心、呕吐及肝损害等。

4.链霉素S

①最早用于抗结核病的药物;

②一线药抗结核药，难透过细胞膜，需要注射给药，用于各种严重的或危及生命的结核分枝杆菌感染，特别是结核性脑膜炎、粟粒性结核和重要器官的结核感染。

5.吡嗪酰胺Z

①在中性pH环境下无活性，在偏酸性(pH值5.5)环境中，具有抑菌或杀菌作用;

②单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药;

③高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等不良反应。

(二)二线抗结核药

1.利福喷丁和利福定

2.对氨基水杨酸

1.利福喷丁和利福定

①利福喷汀和利福定为利福霉素衍生物;

②抗菌谱和抗菌机制与利福平相同，抗菌效力分别比利福平强8倍与3倍以上，与其他抗结核药，如异烟肼、乙胺丁醇等有协同抗菌作用;

③利福喷汀剂量与利福平相同，但每周只需用药1～2次。利福定的治疗剂量仅为利福平的1/2～1/3。

2.对氨基水杨酸

①对结核分枝杆菌只有抑菌作用，活性较异烟肼及链霉素弱，单用无临床价值。耐药性出现缓慢，与其他抗结核病药合用，可以延缓耐药性的发生并增强疗效;

②抗菌机制：抑制结核分枝杆菌的叶酸代谢和分枝杆菌素合成;

③最常见胃肠道反应，与利福平合用时不能同时服用。

(三)抗结核病药的应用原则

1.五项原则：早期用药、联合用药、适量用药、规律用药和全程用药。

2.联合用药：

①在异烟肼的基础上加用其他药物;

②三联药物疗法：异烟肼+利福平+乙胺丁醇;

③四联药物疗法：异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺。

二、抗麻风药

氨苯砜

①抑菌剂，抑制叶酸合成的抗菌药，抑制麻风分枝杆菌的作用强，对革兰阳性菌和阴性菌无抗菌活性;

②治疗各型麻风病的首选药;

③麻风反应：治疗早期或增量过快，发生麻风症状加剧的反应;