镇痛药

(1)吗啡和哌替啶的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应

(2)吗啡的作用机制、依赖性产生原理及其防治

(3)镇痛药应用的基本原则

(4)可待因、丁丙诺啡、芬太尼和纳络酮的特点

镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。因多数药物反复应用可成瘾，又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。

一、阿片类镇痛药

阿片是罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：

菲类(吗啡、可待因等)

异喹啉类(罂粟碱等)

吗啡

[镇痛机制]

吗啡 + 阿片受体 → 药理作用

吗啡类药物与阿片受体结合，模拟内阿片肽样作用

[镇痛机制]

◇吗啡激动不同部位阿片受体的效应：

①脊髓罗氏胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——镇痛;

②边缘系统、蓝斑——镇静、欣快(成瘾性);

③延脑孤束核——镇咳、抑制呼吸;

④中脑盖前核——缩瞳;

⑤极后区——恶心、呕吐;

◇阿片受体的类型：μ(产生成瘾性)、κ 、δ 、σ

[药动学]

1.口服易吸收，但首关效应显著，生物利用度低，故常注射给药。

2.1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，极少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用。

3.60%～70%在肝中与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基生成去甲吗啡;主要代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸的镇痛活性明显强于吗啡。

4.代谢物及原形主要经肾排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄，t1/2约2.5～3h。

5.也可通过胎盘进入胎儿体内，故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。

[药理作用]

1.中枢作用

(1)镇痛：慢性钝痛>急性锐痛，一次给药，作用持续4～5h;作用强，选择性高;意识清楚。

(2)镇静、致欣快——消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等不良情绪，提高对疼痛的耐受力。

(3)抑制呼吸——降低呼吸中枢对CO2的敏感性并直接抑制呼吸中枢。

治疗量：呼吸频率减慢;

急性中毒：呼吸频率3-4次/分，给予中枢兴奋药解救。

呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

(4)其他：缩瞳、镇咳、引起呕吐

中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征;

吗啡可抑制咳嗽中枢，产生强大的镇咳作用，对多种原因引起的咳嗽均有效，但易成瘾，临床常用可待因代替

吗啡可兴奋延髓催吐化学感受区而致恶心、呕吐;

吗啡可抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素，从而降低血浆促肾上腺皮质激素、黄体生成素、卵泡刺激素的浓度。

2.外周作用：

(1)心血管系统

②抑制呼吸 _ CO2积蓄 _ 脑血管扩张 _ 颅内压增高

(2)消化系统(平滑肌张力升高)

①便秘：

胃窦张力增加——胃排空速度减慢;

小肠、结肠张力增加——推进性蠕动减慢或消失;

中枢抑制——便意迟钝;

②兴奋胆道Oddi括约肌：

胆道和胆囊内压增加——胆绞痛;

③抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。

(3)免疫系统

吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖、减少细胞因子分泌、减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用;也可抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感HIV病毒的主要原因。

[临床应用]

1.镇痛：

适应证：严重创伤、烧伤、晚期癌痛;

胆绞痛和肾绞痛：加M受体阻断药;

心肌梗死性心前区剧痛 ——镇静和扩血管;

3.止泻：阿片酊或复方樟脑酊;

4.咳嗽：可待因用于剧烈无痰干咳;

5.复合麻醉：镇静、止痛、抗焦虑——麻醉前给药。

[不良反应]

1.治疗量时的副作用：

恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等;

2.急性中毒：(用量过大)

表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹;

抢救：人工呼吸，给氧，呼吸抑制——纳洛酮(阿片受体拮抗剂)。

3.耐受性：药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。

4.成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。

戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。

成瘾性的治疗：

药物：美沙酮或二氢埃托啡

单独或联合治疗，6～7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。

小毒替大毒!

5.禁忌证：

禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。

镇痛药

强力镇痛有吗啡， 反复应用易成瘾

镇痛镇静抑呼吸， 扩张血管低血压

烧伤创伤癌疼痛， 急性左衰肺水肿

胆肾绞痛加解痉， 心肌梗死缓剧痛

急性腹泻阿片酊， 人工合成哌替啶

镇痛随弱成瘾轻， 甲基吗啡可待因

中等疼痛剧干咳， 效力不及弱吗啡

吗啡中毒纳洛酮， 喷他左辛见产科

禁忌：休克昏迷肺不全，分娩哺乳支哮喘。

【A型题】吗啡镇痛作用的部位是

A.脑干网状上行激活系统

B.脑室及导水管周围灰质

C.纹状体

D.中脑盖前核

E.大脑边缘系统

【正确答案】B

【A型题】关于吗啡的作用描述错误的是

A.引起体位性低血压

B.治疗心源性哮喘

C.呼吸抑制

D.降低胃肠平滑肌张力

E.强而持久的镇痛作用

【正确答案】D

【A型题】以下哪项不是吗啡的禁忌证

A.慢性呼吸道阻塞性疾病

B.支气管哮喘和肺心病

C.颅内压升高

D.心源性哮喘

E.分娩止痛

【正确答案】D

可待因(甲基吗啡)

口服易吸收;

肝脏代谢，10%脱甲基生成吗啡;

镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4;

用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛;

二、人工合成镇痛药

哌替啶(度冷丁)

[体内过程]

临床常皮下或肌肉注射给药。

经肝代谢为哌替啶酸和有中枢兴奋作用的去甲哌替啶故大量反复用药可引起肌肉震颤、抽搐甚至惊厥。

[药物相互作用]

应用单胺氧化酶抑制药的患者，同时使用本药可干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积，导致中枢兴奋、高热、惊厥;故禁止合用。

[药理作用]

1.中枢神经系统

1)镇痛：镇痛效力约为吗啡的1/10～1/7。镇静、欣快感较吗啡弱，成瘾较慢，戒断症状持续时间较短;

2)无明显镇咳、缩瞳作用;

3)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性;

4)兴奋延脑催吐化学感受区_恶心呕吐;

5)增加前庭器官的敏感性_眩晕。

2.平滑肌

①提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。

②引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。

③治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。

④对妊娠末期子宫，不对抗催产素的作用，故不延缓产程。

3.心血管系统：同吗啡

[临床应用]

1.镇痛：

◇常作为吗啡的代用品用于各种剧痛;

◇内脏绞痛合用解痉药(阿托品);

◇适用于分娩之痛，但临产前2～4小时内不宜使用;

2.麻醉前给药

镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量;

3.人工冬眠

与氯丙嗪、异丙嗪合用——冬眠合剂;

4.心源性哮喘(急性肺水肿)：同吗啡;

[不良反应]

◇一般反应与吗啡相似而轻。

◇长期连续用药易成瘾。

◇用量过大可抑制呼吸，偶尔出现震颤、肌肉挛缩、反射亢进甚至惊厥等中枢兴奋症状;

◇对出现中枢兴奋症状的中毒患者，除应用纳洛酮外，还应配合使用抗惊厥药药物。

◇支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤者禁用。

美沙酮

镇痛作用与吗啡相似

口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15～40h。反复使用有一定蓄积性。

【药理作用及临床应用】

镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似;

欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻;

临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。

喷他佐辛(镇痛新)

主要激动κ、σ受体，对μ受体有轻微的拮抗作用(非麻醉品)，故几乎无成瘾性。

用于各种慢性疼痛和术后镇痛。

【药理作用】

喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强。

芬太尼

↘强效、短效镇痛药 ，镇痛作用是吗啡的100倍，口服15min起效，维持2h;静脉注射1min起效，5min达高峰，维持1Omin。

↘可用于各种剧痛、麻醉辅助用药、静脉复合麻醉;与氟哌利多合用可于“神经安定镇痛术”

↘对心血管影响小;

↘治疗剂量欣快、呼吸抑制和成瘾性轻，大剂量产生肌肉僵直(纳洛酮对抗)。

【A型题】关于哌替啶的应用叙述，错误的是

A.镇痛

B.人工冬眠

C.心源性哮喘

D.麻醉前给药

E.止泻

【正确答案】E