第八章 细胞增殖分化异常与疾病

　　从基因水平看，细胞增殖分化异常，实际上是细胞增殖分化基因的调控异常。

　　第一节 细胞增殖的调控异常与疾病

　　细胞增殖包括三个部分：细胞生长、DNA复制和细胞分裂。细胞增殖通过细胞周期实现。

　　(一)细胞周期与调控

　　1、细胞周期的概念、特点和分期

　　细胞周期(cell cycle)分为四个连续阶段：G1期(合成前期)--S期(DNA合成期)--G2期(DNA合成后期)--M期(有丝分裂期)。

　　处于稳态更新的细胞：粘膜、皮肤细胞

　　处于条件更新的细胞(又称G0期细胞)：肝、肾细胞。

　　终端分化细胞：神经细胞，心肌细胞。

　　细胞周期特点：单向性;阶段性;检查点;细胞微环境影响。

　　2、细胞周期的调控

　　(1)细胞周期自身调控：由周期素和周期素依赖性激酶(CDK)的结合和解聚驱动。CDI起抑制作用。

　　周期素：①分三种G1期、S期和G2/M期。分别在相应期高表达。②周期素作为调节亚基，需与催化亚基CDK结合，激活相应的CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。③恒定表达，有丝分裂时消失是因为降解大于合成。在间期积累是由于合成大于降解。CDK的活性随周期素的波动而波动，但CDK的分子浓度在各期是稳定的。

　　增殖细胞核抗原(PCNA)：细胞周期相关蛋白，不与CDK结合，作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，故可作为S期标志物之一。

　　细胞周期素依赖性激酶(CDK)：①一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。②CDK激活依赖于cyclin，cyclin达到一定阈值，与CDK结合成cyclin/CDK复合体，激活CDK;③CDK的活化部位被磷酸后，CDK才有活性;④CDK活性还受其上游的CDK活化激酶影响;⑤灭活可通过泛素介导，CDI也可抑制CDK活性;⑥分子浓度在正常细胞周期各阶段稳定。

　　细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)：主要包括Ink4和Kip。Kip以化学剂量方式，抑制与DNA复制相关的mRNA的转录和抑制H1组蛋白的磷酸化来抑制细胞周期;Ink通过抑制CDK4的激酶活性，间接抑制mRNA的合成。

　　泛素依赖的蛋白溶解系统：包括两条不同的蛋白水解途径CDC34途径(水解CDI促进细胞从G1期转到S期);后期促进复合体途径(水解后期抑制因子和S期的cyclin)

　　抑癌基因产物P53和pRb蛋白：均作用于G1期，阻止G1→S期转化。

　　细胞周期检查点：分三种①DNA损伤检查点，G1/S交界处;②DNA复制检查点：S/G2交界处;③纺锤体组装检查点：管理染色体的正确分配。

　　CDK既是细胞周期转折的调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。