(2)细胞外信号对细胞周期的调控：包括增殖和抑制信号。

　　增殖信号：大多数肽类生长因子。

　　抑制信号：转化生长因子β(TGF-β)，使细胞阻滞于G1期，机制是下调cyclin和CDK等的表达，主要是在G1期抑制CDK4的表达。

　　(二)细胞周期调控异常与疾病

　　增殖异常的疾病：再障、白癜风、前列腺肥大、动脉粥样硬化、家族性红细胞增多症

　　分化异常的疾病：肥胖症、遗传性血红蛋白病、肌营养不良

　　增殖分化异常：恶性肿瘤、银屑病、畸胎瘤、先天畸形、高IgM血症。

　　1、细胞周期调控异常与肿瘤

　　肿瘤的生物学特征之一就是恶性增殖，主要是细胞内CDK活性增高所致。

　　(1)细胞周期蛋白的异常：cyclin过量表达。cyclin D1又称为Bcl-1。cyclin D1过表达的原因：①基因扩增这是其过量表达的主要机制;②染色体倒位;③染色体易位。

　　(2)CDK增多：肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK4可能是TGF-β介导增殖抑制的靶蛋白。

　　(3)CDI表达不足和突变：

　　①InK4失活：InK4与肿瘤发生相关的基因变异以缺失为主，错义突变也常见。

　　②Kip含量减少：Kip中的P21cip1是P53下游靶分子。而P27kip1基因突变被认为是致死性的，而不是造成细胞转化。

　　(4)检查点功能障碍：

　　P53基因的突变或丢失可导致细胞分裂异常。P53过度表达，可直接激活bax凋亡基因或下调bcl-2抗凋亡基因表达而诱导凋亡。Li-Fraumeni癌症综合征患者就是因为遗传一个突变的P53基因，因而肿瘤高发。

　　2、其他疾病

　　(1)家族性红细胞增多症：EPO受体羧基端基因突变，导致造血细胞磷酸酶不能发挥作用。EPO受体受刺激后持续传递增殖信息，导致大量红细胞产生。CD40配体缺乏可导致高IgM血症。

　　(2)遗传性B细胞免疫缺陷病：Bruton病是因为Bruton酪氨酸激酶的基因突变造成的。

　　(3)白癜风：角质形成细胞调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能。