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2017年执业药师考试《药学专业知识二》章节考点:抗肿瘤药

来源 :中华考试网 2017-03-10

 抗肿瘤药

  第一节 直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药

  第一亚类破坏DNA的烷化剂

  一、药理作用与临床评价

  烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。

  通过与细胞中DNA发生共价结合,使其丧失活性;或使DNA分子断裂 ,导致肿瘤细胞死亡。

  对细胞有直接毒性作用——细胞毒类药物。

  可损害任何细胞增殖周期的DNA ,因此属于细胞增殖周期非特异性 抑制剂:

  对M期和G1期细胞杀伤作用较强,小剂量抑制细胞由S期进入M期;

  大剂量杀伤各期细胞。

  (一)作用特点

  1.氮芥 ——最早应用。用于:

  A.恶性淋巴瘤

  B.慢性淋巴细胞白血病

  C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征

  2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著 ;

  【适应证】

  恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。

  3.塞替派 ——癌,灌注。

  【适应证】

  乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注 、胃肠道肿瘤。

  局部刺激性小,可采取多种给药方式。

  4.卡莫司汀 ——脑瘤。

  ——脂溶性大,能透过血-脑屏障进入脑组织

  用于:

  原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。

  (二)典型不良反应

  1.最常见——骨髓抑制 :白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外:长春新碱和博来霉素 )。

  2.恶心呕吐。

  3.脱发。

  4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。

  5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺

  6.塞替派、白消安——高尿酸血症(预防:别嘌醇)

  7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。

  8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。

  小结1——烷化剂不良反应TANG

  呕吐致畸伤骨髓,口腔溃疡头发没。

  膀胱出血尿酸高,肝脏中毒害心肺。

  二、用药监护

  (一)骨髓抑制

  治疗前必须检査血象如骨髓功能尚未恢复,应减少剂量或推迟治疗时间

  对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者,应使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF) ,必要时给予抗菌药。

  (二)应对口腔黏膜反应:

  (1)口腔护理。

  (2)真菌感染应用制霉菌素液漱口。

  (3)局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂 ,及氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。

  (三)抗肿瘤药药液外渗的应对

  (1)立即停止注射。

  (2)局部使用解毒剂:

  ①地塞米松+利多卡因 局部封闭,冷敷(禁忌热敷)。

  ②氢化可的松琥珀酸钠,或5%碳酸氢钠+地塞米松 ,局部静注或多处皮下注射;

  ③透明质酸酶+0.9%氯化钠,或透明质酸+地塞米松+利多卡因 局部注射。

  (四)应用环磷酰胺应监护膀胱毒性

  (1)出血性膀胱炎——美司钠 (美死啦TANG)。多饮水。

  (2)尿酸性肾病——别嘌醇 。补液、碱化尿液。

  第二亚类破坏DNA的铂类化合物

  ——顺铂、卡铂、奥沙利铂。

  一、药理作用与临床评价

  (一)作用特点——与DNA结合,使肿瘤细胞DNA停止复制。

  1.顺铂/卡铂——非小细胞肺癌 、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选 药之一;

  卡铂——小细胞肺癌和头颈区鳞癌。

  2.奥沙利铂——胃肠道癌,结直肠癌的首选药之一

  更有效抑制DNA合成,作用更强。

  (二)典型不良反应

  常见——消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)、肾毒性、耳毒性、神经毒性 、低镁血症;骨髓功能抑制、过敏反应。

  小结2——铂类不良反应TANG

  铂类呕吐和低镁,三种中毒伤骨髓。

  1.顺铂——恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性 较重,骨髓功能抑制相对较轻;

  2.卡铂——骨髓抑制较重 ,其他轻(骨头卡住了TANG);

  3.奥沙利铂——神经毒性 (包括感觉周围神经病),可导致永久性感觉异常和功能障碍。

  (四)药物相互作用

  ——简化TANG:

  避免与其他有肾毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反应的药物合用

  二、用药监护

  (一)顺铂——关注肾毒性——最常见、最严重。多可逆。

  (1)鼓励多饮水(3000~3500ml/d),利尿剂,使尿量维持在2500ml以上。

  (2)监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。

  (3)抑制尿酸形成——碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。

  (二)卡铂——监护骨髓造血功能 。监测:

  ①血细胞比容,血红蛋白测定,每周检査1次白细胞与血小板计数;

  ②听力;

  ③血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐;

  ④神经功能;

  ⑤血清钙、镁、钾、钠。

  (三)奥沙利铂——神经系统毒性

  遇冷可加重神经毒性,甚至可因咽喉痉挛而致严重后果——应避免受凉 ,如禁食冷饮(果汁)、接触凉物及避风等。

  (四)注意选择适宜的溶剂

  顺铂——0.9%氯化钠 ,注意避光;

  卡铂、奥沙利铂——5%葡萄糖溶液

  第三亚类破坏DNA的抗生素

  一、药理作用与临床评价

  (一)作用特点

  1.丝裂霉素 ——机制与烷化剂相同;

  2.博来霉素 ——天然存在的抗肿瘤抗生素,直接作用于肿瘤细胞DNA,使DNA链断裂和裂解——抑制肿瘤细胞增殖,肿瘤细胞死亡。

  丝裂霉素——胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱肿瘤。

  博来霉素——皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。

  (三)典型不良反应

  1.丝裂霉素

  十分常见:骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。

  2.博来霉素

  ——间质性肺炎 、白细胞减少。

  第四亚类拓扑异构酶抑制剂

  一、药理作用与临床评价

  (一)作用——抑制拓扑异构酶,阻止DNA复制及RNA合成。

  1. 拓扑异构酶I抑制剂

  ①喜树碱——消化道肿瘤(胃、结肠、直肠癌)、肝癌、膀胱癌、白血病。

  毒性比较大 (尿频、尿痛和血尿),不溶于水

  ②羟喜树碱——毒性降低,但依然不溶于水。

  ③依立替康、拓扑替康 ——引入亲水基团,具有水溶性 ,方便应用——大肠癌

  2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂——两个首选!

  ①依托泊苷 ——化疗指数较高——小细胞肺癌——首选药 ;单核细胞白血病。

  ②替尼泊苷 ——可透过血-脑屏障,脑瘤——首选药 (前后联系:卡莫司汀TANG)。其他:肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。

  (二)典型不良反应

  1.羟喜树碱——呕吐、食欲减退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脱发。

  2.依立替康——迟发性腹泻 (给药后5天,严重者致死)、骨髓抑制、乙酰胆碱综合征 (早发性腹泻及出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎——用阿托品治疗 )。

  3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。

  二、用药监护——强调:依立替康

  (一)迟发性腹泻——治疗:高剂量洛哌丁胺 (2mg/2h)。

  (二)监测血象——发热性中性粒细胞减少症(体温≥38℃,中性粒≤0.1×109/L)——立即静滴广谱抗菌药。

  (1)严重中性粒减少症(≤0.05×109/L),发热(体温≥38℃)或感染伴中性粒减少(<0.1×109/L)时,应减量。

  (2)仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后,方可恢复治疗。

  【马上小结TANG——直接影响DNA结构和功能药】

  一、烷化剂(4) 1.氮芥——最早 。淋巴瘤/慢淋/小肺。

  2.环磷酰胺——淋巴瘤(出血性膀胱炎-美司钠)

  3.塞替派——癌性体腔积液注射、膀胱癌灌注

  4.卡莫司汀——脑瘤 、脑膜白血病。

  (呕吐致畸伤骨髓,口腔溃疡头发没。

  膀胱出血尿酸高,肝脏中毒害心肺。TANG)

  二、铂类(3) 顺铂(肾耳毒)、卡铂(骨髓)、奥沙利铂(神经毒)

  (铂类呕吐和低镁,三种中毒伤骨髓TANG)

  三、抗生素(2) 丝裂霉素、博来霉素(间质性肺炎)

  四、拓扑异构酶抑制剂(2) I(喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟性腹泻)

  II(首选:依托泊苷——小肺; 替尼泊苷——脑瘤)

  【预览:第二组抗恶性肿瘤药TANG】

  2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤

  第二节 干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)

  一、药理作用与临床评价

  (一)作用特点

  化学结构与体内某些核酸或蛋白质代谢 物相似,从而影响或拮抗代谢功能——肿瘤细胞死亡。

  用于:急性白血病和恶性淋巴瘤 ;乳腺癌、胃肠道癌、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤。

  包括:

  (1)胸腺核苷合成酶抑制剂:氟尿嘧啶 、卡培他滨。

  (2)嘌呤核苷酸合成酶抑制剂:巯嘌呤、硫鸟嘌呤。

  (3)核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲。

  (4)二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤 、培美曲塞。

  (5)DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷、吉西他滨。

  干扰核酸生物合成的药物——嘌呤、嘧啶

  干扰核酸生物合成药 记忆技巧TANG

  1.胸腺核苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶、卡培他滨 他胸前戴座佛

  2.嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 嫖娼者,流氓

  3.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 核战争,还用枪?

  4.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤、培美曲塞 双手美甲

  5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷、吉西他滨 多聚聚,有喜糖

  1.氟尿嘧啶

  ——消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。

  2.巯嘌呤

  ——急性白血病 及慢性粒细胞白血病急变期、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。

  3.甲氨蝶呤

  乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病 、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤等。

  【注意】

  (1)影响生殖功能

  (2)有肾功能异常时,大剂量疗法——准备好解救药:亚叶酸钙

  4.阿糖胞苷

  急性白血病 ,慢性粒细胞白血病的急变期。

  恶性淋巴瘤。

  (二)典型不良反应与禁忌证

  急性毒性——恶心呕吐腹泻;

  迟发毒性——骨髓抑制、口腔溃疡、脱发(氟尿嘧啶)。

  二、用药监护

  (一)甲氨蝶昤

  ——肾毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化。

  (二)氟尿嘧啶

  ——监测血象;与亚叶酸钙、亚叶酸联合应用,可增强疗效和不良反应。

  第三节 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(作用于核酸转录)

  ―、药理作用与临床评价

  (一)作用特点

  蒽环类抗肿瘤抗生素——柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA,干扰DNA的模板功能,从而干扰转录过程,阻止mRNA形成。

  (二)典型不良反应与禁忌证

  急性毒性——恶心呕吐腹泻;

  迟发毒性——骨髓抑制、心脏毒性(尤其多柔比星) 、胃炎、脱发。【心脏毒性的解毒剂——右雷佐生

  第四节 抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药)

  长春碱类、紫杉烷类、高三尖杉酯碱

  ―、药理作用与临床评价

  (一)作用特点

  均为植物提取物或其半合成衍生物;

  机制——干扰微管蛋白 装配,干扰有丝分裂中纺锤体的形成,使细胞生长停滞于分裂中期(M期)。

  1.长春碱类 —长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

  用于:白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。

  静注后进入肝脏较多,同时浓集于神经细胞,故神经毒性重,但很少通过血-脑屏障。

  不良反应:骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性 (四肢麻木、外周神经炎等)、血栓性静脉炎。避免日光直射。

  长春碱

  霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、晚期睾丸肿瘤、Kaposi肉瘤、组织细胞增生症、绒癌、乳腺癌、卵巢癌、单核细胞白血病。

  长春新碱——白血病、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。

  儿童急淋

  ——长春新碱

  ——神经毒性

  2.紫杉烷类——紫杉醇和多西他赛。

  (1)紫杉醇——从紫杉树干和树皮中提取。

  机制独特——作用于处于聚合状态的微管蛋白 ,妨碍纺锤体的形成,阻止细胞分裂,使细胞停止于G2/M期。

  (2)多西他赛——半合成药。

  水溶性好,毒性较小。抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。

  紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。

  多西他赛——乳腺癌、非小细胞肺癌。

  3.高三尖杉酯碱

  从我国三尖杉属植物中分离。

  机制——干扰核蛋白体功能,阻止蛋白质合成 ,对S期细胞更敏感。

  用于——急非淋、慢粒(白血病)、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症。

  4.门冬酰胺酶——降解门冬酰胺 ,使瘤细胞缺乏此氨基酸,不能合成蛋白质。

  用于——急性白血病、慢淋白血病、淋巴瘤、黑色素瘤。

  (二)典型不良反应与禁忌症

  1.长春碱、长春新碱——骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、血栓性静脉炎、脱发;

  2.紫杉醇——骨髓抑制、脱发、过敏反应;

  3.高三尖杉脂碱——骨髓抑制、消化道反应、脱发、心脏毒性;

  4.门冬酰胺酶——过敏反应、消化道反应。

  二、用药监护

  (一)长春碱类:神经毒性 ——四肢麻木,腱反射消失,腹痛和便秘、麻痹性肠梗阻。

  (二)紫杉醇:1.外周神经毒性;2.心脏毒性;3.超敏反应——特殊溶剂导致。

  (三)多西他赛:骨髓抑制;液体潴留,超敏反应。

  【小结2:第二组抗恶性肿瘤药TANG】

  2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤

  第五节 调节体内 激素 平衡的药物

  ―、药理作用与临床评价

  (一)作用特点

  1.雌激素类 ——己烯雌酚和炔雌醇。

  机制:对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈 作用。

  用于:绝经后乳腺癌 。不良反应较多。

  2.抗雌激素类

  (1)雌激素受体拮抗剂——他莫昔芬和托瑞米芬

  机制——乳腺癌细胞胞浆内存在雌激素受体,他莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体,形成他莫昔芬-受体蛋白复合物 ,该复合物不能像雌激素与受体结合的复合物一样促使癌细胞的DNA与mRNA结合——抑制雌激素依赖性蛋白质的结合,最终抑制乳腺癌细胞的增殖

  ①他莫昔芬——目前最常用 ——乳腺癌(雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性,绝经前、后均可)、卵巢癌和子宫内膜癌。

  ②托瑞米芬 ——不良反应较少。

  (2)芳香氨酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑。

  机制——抑制芳香化酶活性,阻断 雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素——抑制乳癌细胞生长。

  不能抑制卵巢功能,故不能用于绝经前 乳腺癌患者。

  3.孕激素类——甲羟孕酮及甲地孕酮。

  适应证:

  乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。

  4.雄激素类——丙酸睾酮 。用于:乳腺癌,已基本被替代。

  5.抗雄激素类——氟他胺

  用于:前列腺癌 。机制——与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体。

  不良反应:雄激素作用减少——男性乳房女性化,乳房触痛、溢乳、性欲减退、精子计数减少。

  氟他胺的羟基代谢物——更高亲和力,作用更强。

  (二)典型不良反应

  1.急性毒性——恶心呕吐为主;氟他胺尚有食欲增强、失眠 ;

  2.迟发毒性

  表13-5调节体内激素平衡的药物主要不反应与禁忌症

  药品分类药品名称急性毒性迟发毒性

  雌激素类乙烯雌酚恶心、呕吐高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血

  抗雌激素类他莫昔芬恶心、呕吐阴道出血、月经不调

  孕激素类甲地孕酮注射部位疼痛水滞留、高钙血症、黄疸

  雄激素类睾酮无男性化、水潴留、高钙血症、黄疸

  抗雄激素类氟他胺恶心、呕吐、食欲增强、失眠男子乳房发育

  二、用药监护

  ——强调:他莫昔芬

  (1)可促进排卵,有导致怀孕的可能,未绝经妇女不宜应用 。若必须使用,应+抗促性腺激素类药。

  (2)严格避孕 ,并不得使用雌激素类药避孕。

  (3)发现子宫异常出血,应立即进行检查。

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