第五章 内脏系统药物药理

　　从这方面看，CHF比某些恶性肿瘤更为凶险。病情严重者 (纽约心脏病协会NYHAⅣ，即WHO分级标准Ⅳ)，1年内病死率高达50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭。治疗CHF的费用也很客观，美国CHF患者每年耗费达380亿美元。

　　CHF病理生理改变：

　　1)血液动力学异常：主要表现为动脉系统血液灌流不足，静脉系统淤血;多项血流动力学参数都有改变，如：心输出量(CO)、射血分数(ejection refaction,EF)心脏指数(CI)、左室内压最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒张末压 (LVEDP)、右室舒张末压 (RVEDP)和右房压 (RAP)升高;

　　2)神经内分泌激活：交感神经系统、RAS、血管加压素 (VP)↑，导致小血管痉挛，外周阻力增加，心率增加，血液和局部组织中ATⅡ水平升高也引起小动脉痉挛，醛固酮升高，

　　不仅加重血液动力学紊乱，还直接损害心脏，加剧CHF恶化，形成恶性循环;

　　3)心肌受损，心室重构：心肌受损，心肌负荷过重，使室壁应力增加，导致心室扩大，

　　心肌肥厚，以代偿维持心室功能，但肥大的心肌细胞处于缺血和能量饥饿状态，致使心肌死亡和纤维化。剩下的寸活心肌，负荷进一步加重并伴进行性纤维化，如此恶性循环，至不可逆心肌损害的终末阶段。

　　根据患者临床表现，可分为：

　　1)左心功能不全：主要表现为肺循环淤血和心排除量降低综合征。

　　2)右心功能不全：主要表现为体循环过度充盈，静脉压离增高，各脏器淤血、水肿，产生体循环淤血综合征。右心功能不全多继发于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又称双侧心功能不全，临床上最常见。《实用内科治疗学》P978

　　治疗方法：

　　心功能不全的治疗目的：纠正血流动力学异常，缓解症状;提高运动耐量，改善生活质量;防止心肌损害进一步加重，阻止、延缓或逆转心肌或血管重构;延长患者寿命，降低病死率。

　　心功能不全治疗原则：去除心功能不全发生发展的始动机制，预防和治疗原发病;稳定心功能不全的适应或代偿机制，避免发展到失代偿阶段;缓解心功能异常。

　　1)一般治疗：消除病因和诱发因素，如：控制高血压，改善心肌缺血，心律失常，治疗甲亢等;休息;控制钠盐食入。

　　2)手术和介入疗法：矫正先天性心脏畸形、心脏瓣膜病变修补、冠脉搭桥、支架等。

　　3)心理治疗：

　　4)药物治疗：药物治疗CHF历史悠久。

　　公元前16世纪，在埃及草纸文中就记载海葱利尿作用;

　　公元前4世纪希腊人发现海葱 (地中海洋葱)的提取物能促进利尿;此后近2000年欧洲人用洋地黄叶内服利尿;

　　公元1785年英国医师 W.Withering 首次报道了洋地黄有利尿作用并间接提及洋地黄对心脏的作用，但并未将消除水肿与心脏作用联系起来;

　　19世纪洋地黄曾被用于治疗多种疾病，如发热、炎症等，19世纪最重要的工作是从洋地黄中提取了混合苷及纯苷;20世纪20年代发展为治疗CHF的主要药物;

　　我国东汉末年著名医学家张仲景所著 《金匮要略方论》中记载的用华东葶苈子加大枣的“泻肺汤”治疗 “肺壅喘急不得卧”、“面目浮肿”这些症状都符合CHF病情。是祖国医学最先认识并使用含强心苷的植物治疗CHF的记载。20世纪50年代前是单独用洋地黄类强心苷治疗CHF时代。

　　治疗CHF的药物研究进展及分类：

　　20世纪50年代前：当时认为CHF的主要原因是心肌收缩力下降，所以单独使用增加心肌收缩力的药物 (强心苷类 地高辛等)，即心-心治疗模式;

　　20世纪50年代后：认识到CHF 与水肿、体液调整障碍有关，提出了心-肾治疗模式，即采用利尿药 (利尿药 噻嗪类)加强心药不仅可以消除CHF 时的水肿，还发现由于减少了血容量，可以减轻心脏负荷，改善心功能，是治疗CHF的重大进展;

　　20世纪70年代：了解到许多血液动力学参数与CHF的关系，提出了心-循环、心-血流动力学治疗模式，推动临床使用血管扩张药 (硝普钠等)、正肌血管扩张药 (氨力农、米力农等)、β-受体激动药 (多巴酚丁胺等)治疗CHF;

　　20世纪80年代：ACEI 有阻止心脏重构，降低死亡率作用，同时认识到心脏重构是 CHF最重要的危险因素，它的发生与交感神经、肾素血管紧张素醛固酮系统等神经体液因素有关，提出了心-神经体液治疗模式。采用了血管紧张素转化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受体(AT )阻断药 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制药 (安力农等);

　　20世纪90年代：对心-神经体液治疗模式有了进一步认识，将原来视为禁用的 β-受体阻断药 (卡维地洛等)用于治疗CHF，取得了降低病死率的效果;同时，钙增敏剂 (近10年)匹莫苯等、钙通道阻滞药 (近10年) 氨氯地平等.未来：基因工程与分子生物学的进展已渗入到心血管医学研究中，CHF发病时也见基因表达异常，因此预测基因治疗必将是新世纪治疗CHF的新方向之一。

　　(一)强心苷类

　　强心苷是一类具有正性肌力作用的苷类化合物，分为两级。植物中的是天然的一级苷，如毛花苷丙 (西地兰)，我国含强心苷的植物资源丰富，8个科30余种植物分布在全国各地，如夹竹桃科的夹竹桃、罗布麻等。提取过程中经水解得到的是二级苷，如地高辛、洋地黄苷、铃兰毒苷等。

　　[构效关系]

　　强心苷由糖和苷元结合而成。苷元是由一个甾核和一个不饱和内酯环结合而成，是药物发挥正性肌力作用的基本结构。糖的种类除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黄毒糖，糖是正性肌力的辅助成分，能增加苷元的水溶性，延长苷元的作用时间。糖的数量也影响苷元作用，一般三糖苷作用最强。各种强心苷的作用性质基本相同，只是化学结构上某些取代基团不同，故作用有强弱、快慢、久暂之分。作用强度与作用持续时间重要取决于经过醚桥与甾核 C3连接的1-4个分子的糖，如果改变糖的连接位置，则强心苷作用强度减弱，持续时间缩短。强心苷与肾上腺皮质激素都有甾核，但它们的甾核结构各异。强心苷甾核上有三个重要取代基，即强心苷发挥正性肌力作用所必须的结构：①C3位上的 β 羟基;②C14的 β构型的羟基且羟基的多少与药物的极性有关，③C17必须是不饱和的内酯环，如为饱和内酯环或开环结构则失去正性肌力作用。

　　[药理作用与机制]

　　1.对心脏的作用

　　①加强心肌收缩力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　强心苷对心脏有高度选择性，对正常人心输出量影响不大，因为药物增强心肌收缩力的作用与收缩血管，增强外周阻力的作用相抵消。对CHF患者，能明显加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全症状。(通过间接反射性作用，抑制了处于兴奋状态的交感神经活动，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收缩过程由三方面因素决定：

　　①收缩蛋白及调节蛋白;

　　②物质代谢与能量供应;

　　③兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。

　　加快心肌纤维缩短速度，使心室收缩期缩短，ECG表现为Q-T间期缩短，舒张期相对延长，从而增加心肌供血和回心血量;心肌收缩力加强，心输出血量增加，心室内残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　　②减慢心率 (负性频率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全时心率加快是因为心输出量减少，交感神经活性增高，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器敏感性下降所致的一种代偿反应。强心苷减慢心率是继发于药物的正性肌力作用，即心肌收缩力加强所产生的强有力的脉搏波动，作用于窦弓压力感受器，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结使心率减慢。此外药物还可以直接兴奋迷走神经与结状神经节，增加窦房结对Ach的反应性。ECG表现为P-P间期延长。

　　心率减慢对缓解心功能不全时的症状是有利的，因为心率减慢可减少心肌耗氧量，有利于心脏休息;同时由可因舒张期延长增加静脉回心血量，心排出量得以提高;另外冠脉血流量增加有利于心肌营养供应 (舒张期的冠脉血流量占总冠脉血量的85%)。

　　③对心肌耗氧量的影响

　　决定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收缩力、心率、每分钟射血时间、心室壁张力 (心室容积)，其中心室壁张力最重要。心功能不全时 ，往往因为心脏扩大，心室壁张力增加使心脏耗氧量增加，加之心率加快进一步加重了心肌耗氧量。强心苷可因使CHF的心肌收缩力加强而增加心肌耗氧量，但心肌收缩力加强使射血时间缩短，心室内残余血量减少，心室容积缩小，心室壁张力下降，以及对心脏的负性频率的综合作用，心肌总耗氧量非但不增加反而有所下降。这也是强心苷类药物的正性肌力作用区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。这一特点对于心脏已经扩大并伴有心绞痛的CHF患者是有益的，但对于对正常人或心室容积未扩大的冠心病、心绞痛患者，可增加耗氧量，并无益处。

　　④对心肌电生理特性的影响

　　强心苷对心肌电生理的影响是复杂的，它有直接对心肌细胞的作用，也有通过迷走神经的间接作用，还有心脏的不同部位、药物的不同剂量、病情的不同，反映不尽相同，作用也有差异。

　　强心苷在治疗剂量下可通过增加迷走神经兴奋性这一间接作用，加速 K+外流，增加最大舒张电位与阈电位的距离，从而降低窦房结的自律性使窦性频率减慢，也使心房有效不应期缩短。

　　迷走神经兴奋还可减慢Ca2+ 内流，房室结除极减慢，因而房室传导减慢。这是强心苷治疗防扑、房颤的重要依据。

　　另外强心苷还可以通过抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，减少细胞内 K ，减小最大舒张张电位 (MDP 绝对值减小)与阈电位的距离，提高浦氏纤维的自律性和缩短ERP。这是地高辛中毒时出现室颤或室性心动过速的机制。

　　⑤对ECG的影响

　　治疗剂量的强心苷最早引起ECG T波的变化，出现幅度减小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关;P-R间期延长反映传导速度减慢;Q-T间期缩短，说明浦氏纤维和心室肌APD 时程缩短;P-P间期延长，反映心率减慢。ECG 检查不仅是临床判断是否应用强心苷的依据，也是检查药物是否中毒的依据。

　　2.对神经内分泌的影响

　　①对神经系统的作用

　　心功能不全时交感神经兴奋性明显提高，血浆中NA 含量显著增加，可直接产生对心脏的毒性作用，是促进病情发展的危险因素，NA 的水平变化是判断 CHF 预后的重要指标。强心苷一方面可以通过正性肌力作用，直接兴奋迷走神经间接抑制交感神经，另一方面对交感神经也有直接抑制作用。长期应用地高辛，可以降低循环中的NA 浓度，抑制交感活性，改善CHF预后。但要注意用药剂量，减少药物的毒副作用。

　　②对神经内分泌的影响

　　现已知CHF的发生与发展与神经内分泌失调有重要关系。地高辛通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)，降低血浆肾素活动，减少 ATⅡ及醛固酮的分泌，产生对心脏的保护作用。强心苷能促进心钠素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢复 ANF受体的敏感性，对抗RAS产生利尿作用。ANF是心房释放到血液的激素，有利尿、排钠和降压作用，现在中枢和外周神经系统也发现有ANF样物质。脑内注射ANF产生利尿，抑制垂体后叶加压素 (vasopressin, Vp)分泌，对抗ATⅡ的饮水行为。外周神经中含的ANF，能抑制交感神经节后纤维释放NA，减少肾上腺髓质合成儿茶酚胺。ANF受体分B、C两种类型。

　　3.对血管的作用

　　强心苷可收缩血管平滑肌，增强外周阻力，减少局部血流。对于 CHF 患者，强心苷直接或间接抑制交感神经活性超过药物缩血管效应，使外周阻力下降，增加局部血流。

　　4.对肾脏的作用

　　强心苷可抑制肾小管细胞Na -K -ATP酶，减少肾小管对Na 的重吸收，产生直接利尿作用。并通过加强心肌收缩力，增加心排出量进而增加肾血流量，间接产生利尿作用。

　　[体内过程]

　　详见教材

　　[临床应用]

　　强心苷治疗 CHF 历史悠久，多年的应用发现药物临床应用的优点是：作用维持较持久，无耐受现象，有神经内分泌样作用，给药方便，至今仍是治疗CHF的基本用药，对于中度、重度CHF的治疗是不可缺少的;但由于药物造成钙超载，缺乏正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍，长期使用疗效差，且不能延长患者生存时间，所以使用受限。

　　1.治疗CHF

　　凡是心脏收缩功能发生障碍，都可使用强心苷，但对不同病因的CHF治疗效果有差异：

　　①伴有房颤或心室率快的CHF疗效最好;

　　②对高血压性心脏病以及慢性冠心病，尤其是心脏已扩大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量的CHF疗效良好;

　　③贫血、甲亢、Vit B1缺乏症所致CHF，因能量产生障碍，疗效较差;

　　④肺原性心脏病、心肌炎、或风湿活动期的 CHF 疗效差。因为缺氧的心肌，除能量代谢障碍外，还可因儿茶酚胺释放增加，提高浦氏纤维的兴奋性;

　　⑤心肌外机械因素所致CHF，疗效差，甚至无效或有害，如缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄。

　　2.治疗某些心律失常

　　①房颤 (>350次/分钟)：主要危害在于心房过多冲动下传到心室，引起心室频率过快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，导致循环障碍。强心苷并不停止或取消房颤，而是抑制房室传导，使较多的冲动不能通过房室结下达到心室，隐匿在房室结中，缓解心功能不全的症状。

　　②房扑 (250次/分钟)：与房颤比，源于心房的冲动较房颤少，但冲动较强，容易传入心室，引起心率过快而且不易控制。强心苷可缩短心房肌的有效不应期，使房扑转为房颤，然后再通过负性传导作用，减慢心室率。部分患者可以恢复窦性心率。

　　③阵发性室上性心动过速：强心苷可兴奋迷走神经活性，降低心房肌的自律性，终止阵发性室上性心动过速的发作。注意二点：①不能用于室性心动过速，②强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，应先予以鉴别。

　　[不良反应]

　　强心苷治疗 CHF 安全范围小。对药物的敏感性个体差异大，中毒症状与CHF 症状不易

　　鉴别，因此毒性反应发生率高，约有20%用药者会发生不同程度的毒性反应。

　　强心苷的毒性反应与药物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有关，当 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出现毒性反应;当达到或超过60-80%，则产生明显的毒性反应。主要是心肌细胞内钙超载和心肌细胞低钾造成。

　　1.胃肠道反应：最常见早期中毒反应，是由于药物兴奋了延髓催吐化学感受区引起。剧烈呕吐应减量或停药;

　　2.中枢神经系统反应：除一般的中枢神经系统反应外，如出现视觉异常：黄视、绿视、视物模糊等即为中毒先兆，需停药;

　　3.心脏反应：是强心苷最危险的毒性反应，主要表现为各种类型的心律失常，均需停药。

　　①快速型心律失常

　　②房室传导阻滞

　　③窦性心动过缓