肾脏疾病对药物作用的影响

　　(一)影响药物肾脏排泄量的因素

　　1.肾小球滤过率(GFR)的改变

　　2.肾小管分泌功能的改变

　　3.肾小管重吸收功能的改变

　　1.肾小球滤过率(GFR)的改变

　　◆急性肾小球肾炎(AGN)及肾脏严重缺血时，肾小球滤过率明显减低，使主要经肾小球滤过的药物血药浓度和药效相应增加(地高辛、普鲁卡因胺、氨基糖苷类抗生素);

　　◆低蛋白血症时，药物的血浆蛋白结合率降低，使活性的游离型药物浓度增高，药物的滤过排泄增多;

　　◆肾病综合征时，肾小球滤过膜完整性破坏，无论结合型或游离型药物均可滤出。

　　2.肾小管分泌功能的改变

　　肾脏疾病时有机酸竞争，使弱酸性药物排出减少 。

　　3.肾小管重吸收功能的改变

　　肾小管重吸收主要按简单扩散方式进行 ，受尿液pH及尿流速度的影响较大。

　　尿液pH降低，弱碱性药物解离增多，重吸收减少，排泄增多;尿液pH升高，弱酸性药物解离增多，排泄增多。

　　(酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄 )

　　(二)肾病时的给药方案调整

　　1.选药的注意事项

　　(1)避免或慎用肾毒性药物：如，

　　◆ 加重原有肾功能不全的氮质血症---四环素 、皮质类固醇;

　　◆ 有直接肾毒性---各种重金属盐、造影剂、顺铂 、水杨酸盐、对乙酰氨基酚 、头孢噻啶、氨基苷类抗生素 、两性霉素B、多黏菌素、多西环素、碳酸锂、甲氧氟烷等;

　　◆ 易引起肾免疫性损伤---肼屈嗪、普鲁卡因、异烟肼、吲哚美辛、青霉素、头孢噻吩、苯唑西林等;

　　◆ 必须选用时，应选用半衰期短的药物，尽量避免选用长效制剂，有些可采用间歇疗法(如镇痛药)。

　　(2)原形或活性代谢产物主要从肾脏排出的药物须减量或延长给药间隔：如巴比妥 、氨基苷类、青霉素、头孢菌素、磺胺类 、利福平、噻嗪类利尿药、呋塞米 、螺内酯、依他尼酸、对氨基马尿酸、二羟丙茶碱、丙磺舒、别嘌醇、水杨酸盐、非甾体抗炎药、丙氧酚、哌替啶、甲氨蝶呤、磺酰脲类、地高辛、普鲁卡因胺、硝普钠。

　　(3)选用那些在较低浓度即可生效或毒性较低的药物 ：如，

　　◆ 强利尿剂中呋塞米毒性较依他尼酸钠低，尤其在肾衰竭时使用，增加剂量一般药效增加而不良反应较少增加;

　　◆ 抗生素中可选用红霉素、青霉素、头孢菌素类 (尤以第三代头孢菌素肾毒性更小)。

　　(4)选用疗效易衡量判断或毒副反应易辨认的药物：如选用抗高血压药时，宜选用其剂量易通过测定血压降低程度来决定，副作用易辨认并在用药前即可预知的药物，一般不选神经节阻断药，因其毒副反应复杂。

　　(5)主要通过肝脏代谢的药物可用常用剂量：主要通过肝脏从体内清除仅有15%以下原形由肾脏排出的药物，肾衰对其影响较小，如地西泮、硝西泮、氯霉素、红霉素、克林霉素、华法林、肝素等。

　　2.剂量调整的方法

　　(1)减少药物剂量

　　(2)延长给药间隔时间

　　(3)个体化给药方案

　　(1)减少药物剂量：主要是维持量，对负荷量一般不作调整，首次给予正常剂量后，根据肾衰程度按正常间隔时间给予较小维持量，可按下式计算：

　　此法使药物有效浓度保持时间较长，药效优于延长给药间隔时间法，但当肾功能严重损害时，血肌酐大于10mg/dl时，用此法无参考价值。

　　(2)延长给药间隔时间：推算公式如下：

　　给药间隔较大，药物血浓度波动较大，维持有效血药浓度时间短而影响药效。

　　(3)个体化给药方案：

　　以上两种方法简便，适用于主要由肾排泄的药物，但未考虑年龄、体重、性别及肾外排泄等因素，准确性欠佳。

　　对毒性大的氨基苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素等进行血药浓度监测，制定个体化给药方案是最理想的方法。

　　可按峰-谷浓度法估算剂量或按药动学方法计算给药剂量及间隔。

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