药物相互作用

　　一、概述

　　药物相互作用的定义

　　广义：是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。对患者的影响有三种情况：有益、无关、有害。

　　狭义：是指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响(药效降低或失效，也可以是毒性增加)。

　　药物相互作用一般主要发生在体内，少数情况下它可能在体外发生，从而影响药物进入体内。因此，药物相互作用可能有三种作用方式：

　　①药动学方面相互作用;

　　②药效学方面相互作用;

　　③体外药物相互作用。

　　本章将重点讨论①和②这两类药物相互作用。

　　二、药动学方面的相互作用

　　药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢亦称生物转化，以及排泄等四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其结果可能会影响药物在其作用靶位浓度，从而改变其作用强度(加强或减弱)或性质(产生另一种作用)。

　　1.吸收过程的药物相互作用

　　药物在给药部位的相互作用将影响其吸收，多数情况下表现为妨碍吸收，但也有促进吸收的少数例子。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有：

　　(1)胃肠道pH的影响;　　 (2)胃肠运动影响;

　　(3)络合作用的影响; 　　(4)吸附作用的影响;

　　(5)食物的影响; 　　　　(6)肠吸收功能的影响;

　　(7)肠道菌群改变的影响; (8)其他因素的影响。

　　(1)胃肠道pH的影响

　　1)对药物溶解度的影响：固体药物必须首先溶解于体液中，才能进行跨膜扩散。

　　如：某些抗真菌药物如酮康唑和伊曲康唑要在胃内的酸性环境中充分溶解，进而在小肠中吸收。若合用升高胃内pH的药物，如质子泵抑制剂、H2受体阻断剂和抗酸药，可显著减少这些药物的吸收，降低血药浓度。此时宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影响。

　　2)对药物解离度的影响：药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散方式进行，药物的脂溶性是决定这一被动扩散过程的重要因素。

　　非解离型药物---脂溶性较高，易扩散通过生物膜;

　　解离型药物---脂溶性较低，扩散能力比较差。

　　药物与能改变胃肠道pH的其他药物合用，其吸收将会受到影响。

　　如：水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若同时服用碳酸氢钠，将减少水杨酸类药物的吸收。

　　酸酸碱碱促吸收

　　(2)胃肠运动影响：由于药物的主要吸收部位在小肠，所以改变胃排空、肠蠕动速率的药物能明显地影响其他口服药物到达小肠吸收部位的时间和在小肠的滞留时间，从而影响它们的吸收。

　　例如：

　　抗胆碱药溴丙胺太林延缓胃排空，可使同服的对乙酰氨基酚吸收减慢，也可使左旋多巴吸收量大大减少，因其部分在胃肠道破坏增加。

　　阿托品延缓利多卡因的吸收。

　　甲氧氯普胺则通过加速胃的排空从而使对乙酰氨基酚吸收加快。

　　泻药明显加快肠蠕动，减少药物的吸收。

　　(3)络合作用的影响：许多药物口服时，在胃肠道中发生相互作用而形成了不溶解和难以吸收的络合(包括螯合)物和复合物，使吸收状况发生改变。

　　如：含二价或三价金属离子(Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、Fe3+)的药物与四环素类抗生素或喹诺酮类抗菌药发生络合反应而严重影响其吸收。

　　这类相互作用可以通过间隔2小时以上先后给药的措施加以避免。

　　(4)吸附作用的影响：活性炭、白陶土、阴离子交换树脂(考来烯胺、考来替泊)有较强的吸附作用，可使一些与其同服的药物吸收减少。

　　如：

　　大剂量的活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。

　　林可霉素与白陶土同时服用，林可霉素的血浓度只有单服时的十分之一。

　　考来烯胺对酸性分子有很强的亲和力，可减少阿司匹林、保泰松、地高辛、华法林、甲状腺素等药物的吸收。

　　(5)食物的影响：

　　一般情况下食物减少药物的吸收，有时食物只延缓药物的吸收，但药物的吸收量不受影响。

　　进食情况下吸收增加：螺内酯与普通早餐食物同服，其吸收量明显高于空腹服药。

　　脂肪刺激胆汁分泌，由于胆汁中的胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难溶性药物的吸收：高脂肪食物增加灰黄霉素的吸收量。

　　(6)肠吸收功能的影响：细胞毒类抗肿瘤药如甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春碱等能破坏肠壁黏膜，从而妨碍其他药物的吸收。接受这些化疗药物的患者，其合用的苯妥英钠或维拉帕米的吸收可减少20%～35%，并导致这二药的疗效下降。

　　(7)肠道菌群改变的影响：

　　口服地高辛后，约在10%的患者肠道中，地高辛能被肠道菌群大量代谢灭活。

　　红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群，可使地高辛血药浓度增加一倍。

　　口服广谱抗生素抑制肠道菌群后，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药的作用，应适当减少抗凝药的剂量。

　　(8)其他因素的影响：

　　硝酸甘油片(舌下含服)需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。若使用抗胆碱药，由于唾液分泌减少而使之降效。

　　局部麻醉药溶液中加入缩血管药，收缩用药部位的局部血管，减少局部麻醉药从给药部位的吸收，保持较长的局部麻醉效果，防止其吸收中毒。

　　当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争，结果是与蛋白亲和力较强的药物可将另一种亲和力较弱的药物从血浆蛋白结合部位置换出来，使后一种药物的游离型增多。有些药被他药置换后，才出现作用显著增强而易导致不良的临床后果，这些特性是：

　　①分布容积小;

　　②半衰期长;

　　③治疗窗窄。

　　下表列举了一些药物在这方面的相互作用及其后果。

　　药物在蛋白结合部位的置换作用

置换药（强盗）	被置换药（被抢）	临床后果
水杨酸类、保泰松、磺胺药	甲苯磺丁脲等 磺酰脲类口服降糖药	低血糖
水杨酸类、呋塞米、磺胺药	甲氨蝶呤	白细胞减少症
水杨酸类、氯贝丁酯、水合氯醛	华法林	出血
磺胺药	硫喷妥钠	麻醉延长
磺胺药	胆红素	新生儿核黄疸
呋塞米	水合氯醛	出汗、脸潮红、血压升高
维拉帕米	卡马西平、苯妥英钠	两药毒性增强

　　(2)改变组织分布量

　　1)改变组织血流量：一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量。

　　如：

　　去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而明显减慢该药的代谢，使血药浓度增高;

　　异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布与代谢，使其血药浓度降低。

　　2)改变组织结合位点上的竞争置换：

　　如：奎尼丁能将地高辛从其骨骼肌的结合位点上置换下来，增高地高辛的血中浓度(奎尼丁也能影响地高辛的肾脏排泄)，引起毒性反应。

　　3.代谢过程的药物相互作用

　　影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。

　　大部分药物进入人体后主要在肝脏内经肝脏微粒体酶的催化而代谢。肝脏微粒体酶是代谢药物的酶系，其中的细胞色素P450在药物的生物转化过程中起重要作用。

　　药物(抑制剂或诱导剂)可通过对肝药酶的干扰去影响另一药物(底物)的代谢，有两种作用形式：酶诱导、酶抑制

　　(1)酶诱导：一些药物能增加肝药酶的合成或者提高肝药酶的活性，称之为酶诱导。它们通过酶诱导作用可使其他药物代谢加速，而失效亦加快。对于前体药物，则可使其加速转化为活性物而加强作用。下表列出了一些临床上由酶诱导而引起药物相互作用的例子。

　　(酶诱导作用----使其它药物活性代谢加快，药效减弱，应适当增加剂量)

　　由酶诱导而引起的药物相互作用的实例

目标药	酶诱导剂	临床后果
口服抗凝药	苯巴比妥	抗凝作用减弱，凝血酶原时间缩短
多西环素	苯巴比妥	抗菌作用减弱
口服避孕药	利福平、利福布汀、曲格列酮	可引起意外怀孕或突破性出血
环孢素	苯妥英、卡马西平	环孢素浓度降低，导致移植物排斥
糖皮质激素	苯妥英、利福平	代谢增强可能导致治疗失败
环磷酰胺	苯巴比妥	环磷酰胺为前体药物，在体内代谢为醛磷酰胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性
卡马西平	拉莫三嗪	增加环氧化代谢物的浓度导致毒性
对乙酰氨基酚	长期嗜酒	低剂量时也产生肝毒性
异烟肼	利福平	增加肼类中间产物的浓度，提高药物性肝炎的发生率
美沙酮	苯妥英	催促戒断症状出现

　　二苯二平酶诱导

　　(2)酶抑制：一些药物能减少肝药酶的合成或者降低肝药酶的活性，称之为酶抑制。肝药酶抑制的结果，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险。

　　下表列出了一些临床上由酶抑制而引起药物相互作用的例子。

　　(酶抑制作用----使其它药物代谢减慢，药效增强，应适当减量。)

　　由抑制剂而引起的药物相互作用的实例

　　(两环两咪异烟肼/红梅绿梅环抱痛/真环烟西咪慢慢)

目标药	抑制剂	临床后果
双香豆素类	氯霉素	代谢受阻，可引起出血
茶碱	环丙沙星、红霉素	茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死
麻黄碱、间羟胺	呋喃唑酮	血药浓度上升，血压异常升高
巯嘌呤、硫唑嘌呤	别嘌醇	别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使巯嘌呤、硫唑嘌呤的代谢受阻，效应增强，有危险性
他克莫司	红霉素、克拉霉素、酮康唑	蓄积中毒，表现QT间期延长，心律失常、严重者导致室颤和猝死
甲苯磺丁脲	氯霉素	低血糖休克

　　下表列出了常见的各种细胞色素P450酶的底物、抑制剂、诱导剂。

CYP酶	底物	诱导剂	抑制剂
1A2	咖啡因、茶碱、丙米嗪、美西律、非那西丁	奥美拉唑、兰索拉唑、利福平、苯巴比妥、烟熏食物	喹诺酮类、环苯贝特、氟伏沙明
2A6	香豆素	地塞米松	香豆素
2B6	环磷酰胺	苯巴比妥
2C8	紫杉醇	利福平	磺胺苯吡唑
2C9	甲苯磺丁脲、苯妥英	利福平、巴比妥类	磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、华法林
2C19	S-美芬妥英、奥美拉唑	利福平、巴比妥类	氟伏沙明、甲苯磺丁脲
2D6	氟西汀、普罗帕酮、美托洛尔、普萘洛尔、丙米嗪		氟西汀、帕罗西汀、去甲替林、奎尼丁
2E1	氯唑沙宗、乙醇、对乙酰氨基酚、氟烷	异烟肼、乙醇	红霉素、环孢素、双硫仑
3A4	环孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮	糖皮质激素类、卡马西平、利福平、苯妥英	酮康唑、红霉素、西咪替丁、西柚汁

　　4.排泄过程的药物相互作用

　　影响药物排泄的相互作用发生在肾脏，主要表现在：

　　①改变尿液的pH

　　②干扰药物从肾小管分泌

　　③影响肾脏血流量

　　(1)改变尿液的pH：排入肾小管管腔的药物，可以通过被动扩散方式被肾小管重吸收，这取决于药物的脂溶性。药物的脂溶性高低与它的解离度有关。

　　改变尿液的pH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物重吸收程度。

　　机制：“酸碱碱酸促排泄”

　　如：苯巴比妥、水杨酸类中毒时，给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。

　　尿液pH偏碱时，同样剂量的碱性药物奎尼丁的抗心律失常作用比尿液偏酸时强。

　　(2)干扰药物从肾小管分泌：

　　机制：“竞争性抑制”，易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强，甚至出现毒性。如：

　　如：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素的排泄，使其能够较长时间停留在体内发挥较持久的抗菌疗效。

　　呋塞米和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。

　　阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。

　　一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性和弱碱性药物

弱酸性药物		弱碱性药物
乙酰唑胺	甲氨蝶呤	阿米洛利	哌替啶
阿司匹林	青霉素	多巴胺	季胺类药
头孢噻啶	丙磺舒	组胺	奎宁
呋塞米	水杨酸	阿的平	妥拉苏林
吲哚美辛	磺吡酮	吗啡	氨苯蝶啶

　　(3)改变肾脏血流量：能减少肾脏血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄。肾脏在排泄肾提取率高(>0.7)的药物时受肾血流量的影响较大。