临床药物治疗学——药物不良反应

　　一、基本知识

　　(一)药物不良反应的定义及分型

　　1.定义

　　药物不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法用量 下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。

　　2.分型

　　药物不良反应按不同标准分型：

　　(1)按药理作用的关系分型：可分为三型即A型、B型和C型。

　　1)A型(量变型异常 )：是由药物的药理作用增强所致。

　　其特点：

　　①可以预测，在上市前常可发现;

　　②常与剂量有关;

　　③发生率高，但死亡率低;

　　④时间关系较明确;

　　⑤可重复性。

　　A型不良反应包括 ：

　　》 副作用

　　》 毒性反应

　　》 继发反应

　　》 后遗效应

　　》 撤药反应

　　2)B型(质变型异常)：是与正常药理作用完全无关 的一种异常反应。

　　特点：

　　①罕见;

　　②一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现;

　　③发生率低，但死亡率高 ;

　　④非预期的;

　　⑤较严重;例如应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。

　　⑥时间关系明确;

　　B型不良反应包括：

　　过敏反应

　　特异质反应

　　3)C型：一般在长期用药 后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。

　　其发病机制：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机制不清，尚在探讨之中。

　　特点：背景发生率高;非特异性(指药物);没有明确的时间关系;潜伏期较长;不可重现;机制不清。

　　(2)按发生机制分型：

　　A类反应(augmented)

　　B类反应(bugs)

　　C类反应(chemical)

　　D类反应(delivery)

　　E类反应(exit)

　　F类反应(familial)

　　G类反应(gene-totoxcity)

　　H类反应(hypersensitivity)

　　U类反应(unclassified)

　　1)A类(augmented)反应：即扩大的反应。

　　最常见的类型，常与药动学和药效学因素有关。

　　是药物对人体呈剂量相关的反应 ，可预知。

　　这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。

　　2)B类(bugs)反应：即药物导致某些微生物生长 引起的不良反应。

　　该类反应在药理学上是可预测的;但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。例如：

　　》 含糖药物引起的龋齿;

　　》 抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口疮;

　　》 过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。

　　3)C类(chemical)反应：即化学的反应 ，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质 。

　　》 它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数患者会出现相似的反应C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关;

　　》 这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的;

　　》 此类典型的不良反应包括：

　　》 外渗物反应;

　　》 静脉炎;

　　》 药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛;

　　》 酸碱灼烧;

　　》 接触性(“刺激物”)皮炎;

　　》 局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。

　　4)D类(delivery)反应：即是给药反应 ，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。

　　》 这些反应不依赖于制剂成分的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和(或)给药方式而发生。

　　》 如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。

　　例如：

　　》 植入药物周围的炎症或纤维化;

　　》 注射液中微粒引起血栓形成的血管栓塞;

　　》 片剂停留在咽喉部;

　　》 用干粉吸入剂后的咳嗽;

　　》 注射液经微生物污染引起的感染。

　　》 应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用药物无关，B类反应则为药物与微生物之间的直接相互作用。

　　5)E类(exit)反应：即撤药反应 ，通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。

　　》 它们只发生在停止给药或剂量突然减少后。

　　》 与其他继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。

　　》 反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。

　　》 常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮(艹卓)类、三环类抗抑郁药、β-阻滞剂、可乐定和尼古丁等。

　　6)F类(familial)反应：即家庭性反应 ，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子 决定的代谢障碍的敏感个体中。

　　例如：

　　苯丙酮酸尿

　　葡萄糖6-磷酸脱氢酶

　　C1酯酶抑制剂缺陷

　　卟啉症和镰状细胞性贫血

　　7)G类(gene-totoxcity)反应：即基因毒性 反应，许多药物能引起人类的基因损伤。

　　8)H类(hypersensitivity)反应：即过敏 反应，可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的，也不是剂量相关的。

　　减少剂量通常不会改善症状，必须停药。

　　如：过敏反应、过敏性皮疹、重症多形性红斑型药疹、光敏性皮炎、急性血管性水肿。

　　9)U类(unclassified)反应：即未分类反应，为机制不明的反应，如：

　　药源性味觉障碍

　　辛伐他汀的肌肉不良反应

　　气体全麻药物的恶心、呕吐。

　　(二)各种不良反应的发生原因及临床特征

　　1.副作用

　　是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其他作用就成了副作用。

　　例如：阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用;在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。

　　2.毒性作用

　　由于患者的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害 。一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。

　　例如：氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。

　　急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

　　慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

　　特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突变。

　　3.首剂效应

　　某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。

　　例如：哌唑嗪 等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。

　　4.过敏反应(变态反应)

　　药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。

　　临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。

　　例如：注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。

　　5.特异质反应

　　因先天性遗传异常，少数患者用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。

　　例如：

　　》 肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎;

　　》 有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应 ;

　　》 胆碱酯酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。

　　6.继发反应

　　由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾 。

　　例如：

　　》 长期口服广谱抗生素导致继发感染，也称二重感染;

　　》 应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。

　　7.停药综合征

　　或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。

　　例如：

　　长期应用糖皮质激素类药，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。

　　停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。

　　E类、A型

　　总结：停药反应

　　镇静催眠药(停用引起兴奋亢进);

　　血管扩张药(停用引起血管收缩);

　　抗高血压药(停用引起血压骤升);

　　抗心绞痛药(停用引起心绞痛发作);

　　平喘药(停用引起哮喘发作加剧);

　　糖皮质激素(停用引起肾上腺功能不足症状)。

　　补充：

　　》 后遗效应

　　停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。

　　例如：镇静催眠药引起的“宿醉”。

　　补充：

　　》 药物依赖性

　　定义：连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药(精神依赖性)，一旦停药会产生严重的戒断症状(身体依赖性)。

　　分类：包括精神依赖性和身体依赖性

　　(三)不良反应诱发因素(了解)

　　1.药物因素

　　(1)药物本身的药理作用引起不良反应

　　(2)药物相互作用

　　》 抗焦虑药地西泮和催眠药水合氯醛合用可致过度抑制;

　　》 降低血小板聚集的药物如阿司匹林与华法林合用可增加出血的倾向;

　　》 氨基糖苷类与强利尿剂合用导致肾功能损害发生率增加;

　　》 他汀类药物与贝特类药物合用导致横纹肌溶解症。

　　(3)与制剂相关的不良反应

　　(4)给药方法的影响

　　2.非药物因素

　　(1)机体因素

　　1)年龄

　　2)性别

　　3)遗传和种族

　　4)生理状态

　　5)病理状态

　　(2)外在因素

　　1)环境

　　2)生活、饮食习惯

　　3)食物、营养状态

　　(四)预防原则(了解)

　　1.A类不良反应的预防

　　(1)药物选择：注意妊娠、哺乳及儿童用药的特殊性。

　　(2)用法用量：降低剂量可避免或减轻ADR。

　　(3)药物相互作用：避免不合理联合用药。

　　2.B类变态反应的预防

　　(1)询问药物过敏史

　　(2)注意交叉过敏

　　(3)皮试

　　二、监测

　　药物不良反应的监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价 和控制 的过程。

　　（一）监测的目的和流程

　　药品不良反应监测虽然不能阻止 不良反应的发生，但是它可以及早 的监测出来，避免 对人类的进一步损害，同时能够为 药品的安全性 提供证据。

　　通过ADR监测 ，除了发现ADR ，还可以发现药品质量问题 、发现假药问题 、发现药品的处方 或标准问题 、发现药物的风险大于效应 的问题、发现药物安全性问题 ，提出安全性建议 。这些方面都对药品安全监管提供了 重要技术支持。

　　(二)监测的方法

　　目前常用的检测方法有自愿呈报系统、集中监测系统、记录联结系统 等。

　　我国 采用自愿呈报系统监测 药品不良反应。

　　1.自愿呈报系统

　　自愿报告系统又称黄卡制度 ，因英国 的报告卡为黄色而得此名。这是一种自愿而有组织的报告制度。将不良反应信息及时反馈 给各监测单位以保障 用药安全。目前，WHO国际药物监测合作中心的成员国大多采用 这种方法。

　　优点：简单易行 ，监测覆盖面大 ，耗资少 ，可发现罕见 的ADR;

　　缺点：资料可有偏差 ，有漏报 现象，且难于避免 。

　　2.集中监测系统

　　集中监测系统是指在一定时间、范围内 根据研究目的 进行的监测，分为患者源性 监测和药物源性 监测。

　　患者源性监测---以患者 为线索了解用药及药品不良反应情况。

　　药物源性监测---以药物 为线索对某一种或几种药物的不良反应进行考察。

　　优点： 结果较 自愿呈报制度监测结果可靠、漏报率低 ，可以计算ADR的发生率以及进行流行病学研究;

　　缺点： 耗资大 ，花费人力物力多，由于监测范围受限制，代表性不强 ，结果差异大。

　　3.记录联结系统

　　通过一种独特方式把各种分散 的信息(如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等)联结起来 ，可能会发现与药物有关的事件 即记录联结系统，它是ADR监察的一种较好方法，计算机的应用，大大有利于这一系统的实施。建立专门系统，费用昂贵 。

　　成功的应用如：牛津记录联结研究，发现服镇静剂 与交通事故间高度相关 。

　　（三）程度分级标准

　　一般分为轻度、中度、重度 三级。

　　◆ 轻度 ：指轻微 的反应或疾病，症状不发展 ，一般无需 治疗。

　　◆ 中度 ：指不良反应症状明显 ，重要器官或系统功能有中度损害 。

　　◆ 重度 ：

　　危及生命 ;致癌、致畸 、致出生缺陷 ;

　　导致显著 的或者永久 的人体伤残 或者器官功能 的损伤 ;

　　导致住院 或者住院时间延长 ;导致其他 重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

　　（四）因果关系评价原则

　　1. Karch Lasagna评定方法

　　该方法将因果关系确定程度 分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能 5级标准。

　　◆ 肯定 ：用药时间顺序合理 ;停药后 反应停止 ;重新 用药，反应再现 ;与已知 药品不良反应相符合 。

　　◆ 很可能 ：时间顺序合理 ;该反应与已知 的药品不良反应相符合 ;停药 后反应停止 ;无法 用患者疾病进行合理解释 。

　　◆ 可能 ：时间顺序合理 ;与已知 的药品不良反应相符合 ;患者疾病或其他治疗也可造成 这样的结果。

　　◆ 可疑 ：时间顺序合理 ;与已知 的药品不良反应相符合 ;不能合理 的用患者疾病进行解释 。

　　◆ 不可能：不符合上述各项指标。

　　国家药品不良反应监测中心所采用因果关系评定方法 系在此方法的基础上发展起来的，其评价等级 分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价 和无法评价 六个等级。

　　2.计分 推算法(即法国 的归因系统 )本法在病例分析 时，针对时间顺序 ，是否已有类似反应 的资料等基本问题予以打分 ，最后按所记总分评定因果关系 等级。本法按以下问题回答计分(表4-2-1)。

　　总分≥9分：肯定有关;

　　总分5～8分：很可能有关;

　　总分1～4分：可能有关;

　　总分≤0分;可疑。

　　表4-2-1　计算推算法评定因果关系

　　是否不知道记分

　　1.该反应以前是否已有报告+100

　　2.本ADR是否在使用所疑药物后出现+2-10

　　3.当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善+100

　　4.再次服用所疑药物，ADR是否再出现+2-10

　　5.是否有其他原因(药物之外)引起这种反应-1+20

　　6.当给安慰剂这种反应是否能再出现-1+10

　　7.血或其他体液的药物浓度是否为已知的中毒浓度+100

　　8.增大药物剂量，反应是否加重;减少药物剂量，反应是否减轻+100

　　9.患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应+100

　　10.该不良反应是否有客观检查，予以确认+100

　　2.计分 推算法(即法国 的归因系统 )本法在病例分析 时，针对时间顺序 ，是否已有类似反应 的资料等基本问题予以打分 ，最后按所记总分评定因果关系 等级。本法按以下问题回答计分(表4-2-1)。

　　总分≥9分：肯定有关;

　　总分5～8分：很可能有关;

　　总分1～4分：可能有关;

　　总分≤0分;可疑。

　　(五)报告范围

　　我国 药品不良反应的监测范围 包括：

　　◆ 新药 监测期内的国产药品 应当报告该药品的所有 不良反应;

　　◆ 其他国产药品 ，报告新的 和严重的 不良反应。

　　进口药品 自首次 获准进口之日起5年内 ，报告该进口药品的所有 不良反应;满5年的 ，报告新的 和严重 的不良反应。

　　三、信息

　　（一）来源

　　药学信息 来源于原始文献 和数据、药学相关书籍 及医药文献检索 工具。

　　药品不良反应信息 来源包括药品说明书、 参考书、工具书 、报纸、杂志 、会议资料、临床资料 及各种宣传材料 以及药品不良反应报告系统 等。

　　（二）种类

　　药品不良反应信息种类包括：

　　◆ 公开发表的 病例报告

　　◆ ADR报告系统的 病例报告

　　◆ 专题研究 论文

　　◆ 综述性资料

　　◆ ADR方法学 研究

　　◆ 新闻类 资料

　　◆ 政策法规性 资料

　　四、药源性疾病

　　(一)药源性疾病的概念

　　药源性疾病又称药物性疾病 ，指因药物 本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织 或器官 发生功能性或器质性损害 而出现各种临床症状的异常状态 。

　　(二)常见药源性疾病发生原因

　　1.患者的因素

　　(1)年龄因素

　　(2)性别因素

　　(3)遗传因素

　　(4)基础疾病因素

　　(5)过敏反应

　　(6)不良生活方式

　　2.药物因素

　　(1)与药理作用有关的因素

　　(2)药物相互作用因素

　　(3)药物制剂因素

　　(4)药物使用因素

　　(三)临床特点

　　药源性疾病与 病理性疾病的临床表现基本一致 ;

　　各系统器官都可受累，异常病理体征与 受累器官损害程度一致 ，检查和判定指标相同;

　　其中最多见 的是过敏反应 (各型皮疹、哮喘、休克等都与其他过敏性疾病体征一样)。

　　(四)防治原则

　　1.重视 药源性疾病的危害

　　2.提高 临床安全用药水平

　　3.加强药物安全信息的收集和交流

　　4.治疗原则

　　①立即停 药，对因对症治疗。

　　②及早抢救、加快药物的排泄，减少吸收。

　　③可采用洗胃、催吐、导泻、输液、利尿、吸附有毒物质、透析等。

　　④使用拮抗性解毒 药及对症 治疗药。

　　五、药物流行病学

　　(一)基本概念

　　它应用 流行病学的原理 和方法 ，研究 人群中药物的利用及其效应 的一门应用科学。

　　(二)研究方法

　　药物流行病学常见的研究方法如下：

　　1.描述性研究

　　◆ 病例 报告

　　◆ 生态学 研究

　　◆ 纵向 研究(ADR监测)

　　◆ 横断面 研究

　　2.分析性研究

　　(1)病例对照 研究：以一组发生 ADR的患者和一组或几组没有发生 ADR的患者(对照)作为研究对象。

　　(2)前瞻性队列 研究法：按照人群是否暴露于某因素 ，将人群划分为暴露组 和非暴露组 。

　　3.实验性 研究：将人群随机 分为实验 与对照 两组。主要包括临床试验、现场试验、社区干预试验等。

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