生物药剂学与药动学——第八节　药物应用的药动学基础

　　非线性药动学

　　(一)非线性药动学的特点

　　非线性药动学的特点可归纳为以下几点：①给药剂量与血药浓度不成正比关系;②给药剂量与AUC不成正比关系;③药物的消除半衰期随给药剂量增加而变化;④容量限制过程的饱和会受其他需要相同酶或载体系统的药物的竞争性影响;⑤药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。

　　(二)非线性药动学方程

　　非线性药动学主要由酶或载体饱和所致，故可采用表示酶动力学过程的米氏方程拟合动力学过程。

　　-dC/dt=Vm·C(Km+C) 式(3-2-24)

　　式中，C为血药浓度;Vm为药物体内消除的理论最大速率;Km为米氏常数，它反映酶或载体系统的催化或转运能力。Km不是消除常数，而是酶动力学的一个混合速率常数，是指药物体内的消除速率为Vm一半时的血药浓度。米氏方程不仅可用于表征离体和在体过程的药动学，而且在描述体内的某些速率过程方面具有重要价值。米氏方程中，常数Vm和Km受药物分布情况及其他因素的影响，所以应把它看作有函数性质并与模型有关的常数，可随着药物体内过程的变化而变化。

　　五、给药方案的药动学基础

　　(一)血药浓度监测与临床给药方案的设计

　　1.给药方案 系指在药物治疗方案中患者用药的计划表，它包括给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔和给药方法等的选择与确定。最佳给药方案则是以最适宜的给药途径、最佳给药时间间隔和剂量对患者进行药物治疗，将药物不良反应降到最低而获得最好治疗效果的给药方案。最佳给药方案是众多给药方案中安全性、有效性和经济性最佳的方案。

　　2.设计临床给药方案的基本要求 从药动学角度而言，设计临床给药方案的基本要求是将血药浓度控制在治疗窗内，以期达到最佳疗效和避免毒副作用。在设计临床给药方案时，除应考虑文献资料提供的有效血药浓度范围外，还应充分考虑前述的血药浓度影响因素，如因年龄、性别、疾病状态、遗传因素等不同导致的患者之间的差异，具体情况具体分析。

　　3.血药浓度监测的意义 设计临床给药方案的目的是力求使患者的血药浓度达到并维持在有效血药浓度范围之内。如治疗窗窄的药物，要求血药浓度波动范围控制在最低中毒浓度与最低有效浓度之间;对于在治疗剂量即表现出非线性药动学特征的药物，给药剂量微小的变化可能导致血药浓度的较大差异，甚至产生严重的毒副作用;对于生理活性很强的药物，患者体内吸收、分布、代谢和排泄的个体差异导致血药浓度水平的显著改变，则极易引起严重的不良后果。

　　在上述情况下，进行血药浓度监测，实现临床给药方案个体化常常是非常重要的。必须指出的是当血药浓度与临床疗效或药物的毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义;若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。

　　对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等 设计给药方案。

　　4.设计临床给药方案应需考虑的因素 针对患者所患疾病的初步临床诊断，应及时选择适宜的药物，设计临床给药方案。在设计给药方案时，需考虑多个方面的影响因素。

　　首先要考虑的是药物对机体的作用，即药效学因素，包括药物的效应和毒性。与药物有效性和安全性有关的因素，如构效关系、量效关系、治疗窗、不良反应、药效学层面的药物相互作用等都属于此范畴。

　　进而，需考虑人体对所用药物制剂的作用，即药动学因素，包括药物吸收、分布、代谢、排泄过程的特点。

　　第三，需考虑患者自身的生理因素及病理状态，前者主要包括年龄、体重、性别、遗传背景，以及吸烟、饮酒等饮食习惯;后者包括各种器官的病理性改变，尤其是肝、肾功能的损伤程度及心功能的改变。

　　此外，还要考虑药物制剂因素，如药物剂型、剂量、给药途径、给药间隔及药物的相互作用等。

　　最后，也应考虑患者的心理因素，如患者对医师的信赖程度、用药的依从性等。

　　5.给药方案设计的基本步骤

　　(1)选择最佳给药途径和药物制剂：确定治疗所需的药物后，首先应根据患者的病情、治疗目的及药物的性质选择最佳给药途径和制剂。若患者的病情危急，需用药后立即发挥治疗作用，则宜选择静脉给药;若为慢性疾病，需长期服药，则宜选择口服给药和长效缓控释制剂;若为皮肤浅表损伤或炎症，宜选择知激性小的药物制剂局部给药。

　　(2)确定期望的血药浓度：选定药物制剂后，应确定治疗所需的有效血药浓度范围，有两种方法可以帮助确定期望的血药浓度。一种方法是通过查阅文献获得药物的最低有效浓度和最低中毒浓度;另一种是通过临床经验先给予一定剂量的药物，密切观察临床疗效，并测定血药浓度，以观察到获得最佳临床疗效的血药浓度作为期望的血药浓度。

　　(3)确定必要的药动学参数：某种药物的药动学参数可以通过查阅文献得到，但这是正常情况下的平均药动学参数，个体之间的药动学参数可能存在很大差异，在应用某些治疗窗较窄的药物时，还需要得到个体的药动学参数来制订个体化给药方案，或者进行治疗药物监测

　　(4)计算、确定初步的给药方案：根据所得到的有效血药浓度范围和药动学参数，按药动学方法计算最适剂量(包括负荷剂量和维持剂量)及给药间隔。

　　(5)试用方案并进行方案调整：将计算确定的试用方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价。根据血药浓度、安全性和有效性等监测结果，及时进行给药方案调整，直至获得临床最佳给药方案。

　　(二)根据药动学参数设计给药时间

　　临床上可根据药物的t1/2来确定适当的给药间隔时间(或每日的给药次数)，预计连续用药时血浆药物浓度达到相对稳定的时间及停药后药物从体内消除的时间。一般情况下，代谢快、排泄快的药物t1/2短，而代谢慢、排泄慢的药物t1/2较长。多数药物的t1/2通过查阅文献资料可获得。

　　临床上常利用药物的蓄积性使药物浓度达到有效水平，然后再改用较小剂量维持血药浓度，以便充分发挥药物的防治作用。如果药物进入体内的量过多、速度过快或消除过慢，使药物在体内过分蓄积，血浆药物浓度过髙，就会引起蓄积性中毒。为了较准确地掌握药物在体内的蓄积和消除，既能维持有效血药浓度产生防治疾病的治疗作用，又不至于发生蓄积中毒，根据t1/2规定用药间隔时间就显得十分必要。

　　根据t1/2制订临床给药方案较简单且方便，但不同品种的药物其t1/2差异很大。t1/2太短的药物若按t1/2给药，则给药过频;t1/2太长的药物若按t1/2给药，则可能引起血药浓度的较大波动。因此，可以按照t1/2的长短对药物进行分类，并根据药物分类设计临床给药方案。

　　超快速消除类药物(t1/2≤1小时)(如青霉素G的t1/2为0.7小时、头孢噻吩为0.5小时、对氨基水杨酸为0.9小时)大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可多次应用，毒副作用相对不易产生。快速消除类药物(t1/2=1～4小时)(如利多卡因的t1/2为2小时、庆大霉素为2小时、乙胺丁醇为4小时)的吸收亦较快，消除偏快，通常主张多次应用。由于其消除快，一些药物的体内蓄积往往被忽视，长时间用药会使毒性增加，对此应有所警惕。

　　上述两类药物都属于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择：①若该药物的治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量、适当延长给药间隔的方案，但必须使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平。如青霉素的给药间隔可设置为4～6小时，比其半衰期(约0.7小时)长很多倍，常用剂量产生的血药浓度比对大多数微生物有效的血药浓度要高得多。②若该药物的治疗窗较窄，可采用静脉滴注给药方案。

　　对于中速消除类药物(t1/2=4～8小时)(如茶碱的t1/2为4～7小时)多采用按t1/2作为给药间隔时间用药。为迅速达到有效血药浓度，可首次给以负荷剂量。该给药方案可以使血药峰谷浓度波动在最小范围内，一方面比较安全，另一方面可减少晚上至次日清晨由于服药时间间隔过长而引起的血药浓度下降过大。但如此服药往往会影响患者的休息，为此，这类药物的缓释片是发展方向，如茶碱缓释片，它们可使有效血药浓度维持12及24小时，每日仅需服1～2次即可。

　　对于慢速或超慢速消除类药物(t1/2≥8小时)(如地高辛的t1/2为40.8小时、地西泮为55小时)，若按t1/2给药，则可能引起血药浓度的较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量的给药方案，以减小血药浓度波动。

　　对于非线性动力学类药物，如苯妥英钠等，此类药物的t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而异，用药剂量较难掌握。若长期应用，最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接近治疗浓度时，最好小剂量地增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒。

　　(三)根据药动学参数设计给药剂量

　　为了在短时间内使血药浓度接近稳态浓度，临床上通常可以采用以下2种方法。

　　(1)常规静脉滴注以前先静脉注射一个负荷剂量X负荷，使血药浓度能够迅速达到或接近稳态血药浓度Css。只要知道药物的消除速率常数k，根据预先设定的滴注速度k0，就能确定静脉注射的负荷剂量X负荷。

　　X负荷=Css·V=k0/k 式(3-2-25)

　　(2)常规静脉滴注以前先快速滴注一个负荷剂量，先以速度k1快速滴注T时间，使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度，然后再按常规速度k0滴注。只要知道药物的消除速率常数k，根据预先设定的k0和T，就能确定快速滴注的速度k1。

　　k1=k0/(1-e-kT) 式(3-2-26)

　　口服多剂量给药时，根据药动学计算可知当τ=t1/2时，给予2倍维持剂量的负荷剂量后即可达到最小稳态浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，即可维持血药浓度不低于最小稳态浓度。这是临床给药方案设计时常用的原则。

　　个体化给药

　　(一)给药方案个体化

　　通常，按拟订的方案给药可能出现两种情况。一种情况是给药后患者的血药浓度在期望的血药浓度范围内，另一种是给药后血药浓度与期望的有效血药浓度范围有一定差距。这两种情况都应结合临床的疗效观察来确定是否需要进行给药方案的调整。对于第一种情况，若临床有效，则证明给药方案合理，无需调整;若临床效果不佳或已出现毒副作用，则证明患者个体与群体的有效血药浓度有差异，需调整给药方案。第二种情况只要临床有效，便无需调整给药方案，但若临床效果不佳或出现毒副作用，则必须调整给药方案。

　　(二)治疗药物监测

　　治疗药物监测简称TDM，是指在药物治疗过程中监测体内的药物浓度，依据药物浓度信息，利用药动学原理，判断药物应用的合理性和制订合理的给药方案的临床药学实践。TDM的核心是给药方案个体化。TDM的工作内容可以概括为测定血液中或其他体液中的药物浓度;观察临床疗效，考察药物治疗效果;依据药物浓度信息，利用药动学原理，判断药物应用的合理性和制订合理的给药方案。在临床上，TDM的使用具有以下基本原则：

　　1.治疗指数低的药物 如前所述，药物的治疗指数是指最小中毒浓度与最小有效血药浓度的比值，它是衡量药物安全性的指标。治疗指数低的药物即药物的有效治疗血药浓度范围窄、毒副作用强的药物，如地高辛、茶碱、苯妥英钠等。

　　2.具有非线性药动学特性的药物 药物剂量与血药浓度不成正比关系，血药浓度达到一定水平后，剂量稍有增加血药浓度变化很大，容易引起毒副作用，如苯妥英钠。

　　3.需要长期服用药物的患者 有文献报告，长期服药的患者中有1/3未遵从医嘱服药，通过TDM可以检查患者的服药情况。此外，长期服药的患者可能有各种生理(如生长、发育、体重增加、妊娠)或病理(如肝肾胃肠道疾患)等因素影响血药浓度(升高或降低)，应通过血药浓度测定重新调整剂量。有些药物长期使用后可产生耐药性或诱导(或抑制)肝药酶活性，从而引起药效降低(或升高)以及原因不明的药效变化，也应通过血药浓度测定来调整给药方案。

　　4.怀疑患者药物中毒 有些药物的中毒症状与剂量不足时的症状类似，而临床又难以辨别。如苯妥英钠中毒的症状也可以表现为抽搐，与癫痫发作相似，如误诊为癫痫未控制再加大剂量，势必使患者的病情加重。

　　5.肝、肾或胃肠功能不良的患者 口服药物要经胃肠道吸收，各种给药途径的药物均经肝脏代谢、肾脏排泄。因此，肝、肾或胃肠功能不良的患者药动学参数常发生变化，需要通过TDM来调整药物剂量。

　　6.合并用药 合并用药时药物相互作用可能影响药物的体内过程和血药浓度。

　　7.药物体内过程个体差异大的药物 有些药物给同一剂量后个体间的血药浓度水平差距很大，如三环类抗抑郁药。此外，婴幼儿、老人、孕妇的药物体内过程与一般成人也有较大差异。

　　8.成分不明的药物 血药浓度测定有助于了解患者所服药物的真实情况，引导患者接受正规治疗。

　　9.提供治疗上的医学法律依据 在某些时候，如医疗纠纷或患者对治疗有疑问时，TDM的结果可以作为解决纠纷的依据之一。

　　通常，对于临床上药效易于判断且能定量测定、药物治疗浓度范围很大以及血药浓度不能预测药理作用强度时，不需要进行TDM。如抗高血压药物，可通过观察血压的变化判断降压药的疗效。目前被认为有必要进行TDM的常见药物见表3-2-1。

　　表3-2-1 常见的需要进行TDM的药物

药物分类	药品名称
强心苷	地高辛、洋地黄毒苷
抗心律失常药	普鲁卡因胺、丙吡胺、普萘洛尔、奎尼丁、利多卡因
抗癫痫药	苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、扑米酮
三环类抗抑郁药	阿米替林、地昔帕明
抗躁狂药	锂盐
抗哮喘药	茶碱、氨茶碱
氨基糖苷类抗生素	庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、克拉霉素
其他抗生素	氯霉素、去甲万古霉素、万古霉素、氟胞嘧啶
抗肿瘤药	甲氨蝶呤
免疫抑制剂	环孢素、他克莫司、霉酚酸酯、西罗莫司
抗风湿药	水杨酸

　　(三)给药方案个体化的计算方法

　　1.肾功能损害患者

　　(1)剂量调整的经验方法：肾功能轻度障碍时，维持剂量减至正常剂量的1/2～2/3，或给药间隔延长至正常间隔的1.5～2倍;肾功能中度障碍时，维持剂量减至正常剂量的1/5～1/2，或给药间隔延长至正常间隔的2～5倍;肾功能重度障碍时，维持剂量减至正常剂量的1/10～1/5，或给药间隔延长至正常间隔的5～10倍。

　　(2)根据肾功能调整给药剂量：①改变维持剂量：X0(f)= X0(n)×Cl(f)/Cl(n);②改变给药间隔τ(f)=τ(n)×Cl(n)/Cl(f)③同时改变维持剂量和给药间隔：K0(f)= K0(n)×Cl(f)/Cl(n)。式中X0(f)为肾功损害患者的维持剂量;X0(n)为正常人的维持剂量;Cl(n)为肾功能正常时的清除率，通常为90～120ml/min;Cl(f)为肾功能异常时的清除率;τ为给药间隔;K0为给药速率。

　　(3)根据药动学参数调整给药剂量：包括Wagner法、一点法、重复一点法等。

　　2.肝功能损害患者 通常采用下列3种方法进行个体化给药：①根据CP(Child-Pugh)评分调整剂量;②根据药动学参数如清除率或肝提取率调整剂量;③根据生化指标如ALT、AST或BIL调整剂量。

　　3.老年人、新生儿、儿童 参见第四篇专业实践能力第二章第五节。

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