生物药剂学与药动学——第七节　药动学概述

　　一、药动学定义

　　药动学是应用动力学 的原理和数学处理方法 ，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程(即ADME过程)的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。

　　二、血药浓度与药物效应

　　(一)治疗浓度范围

　　治疗浓度范围即治疗窗 ，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓 度之间的浓度范围 。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。

　　(二)血药浓度与药物效应的关系

　　对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关 ，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。

　　三、药动学的基本概念和主要参数

　　(一)血药浓度-时间曲线

　　药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线 。血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示 ，表明该时间段(时相)体内过程的主要影响。

　　(二)血药浓度-时间曲线下面积

　　血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示 。其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。

　　(三)峰浓度和达峰时间

　　血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用Cmax表示，C _max 的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平 。与Cmax相对应的时间称为达峰时间，用tmax表示，它能够反映药物吸收的快慢，tmax越小，药物的吸收越快。峰浓度和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。

　　单次血管外给药后血药浓度-时间曲线

　　(四)速率过程

　　与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过程与非线性速率过程 。

　　1.一级速率过程 一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。

　　2.零级速率过程 零级速率表示体内药物的变化速率与该部位的药量或血药浓度的零次方成正比 ，恒速静脉滴注的给药速率、理想的控释制剂的释药速率都符合零级速率过程。

　　3.非线性速率过程 当体内的酶被饱和时的速率过程 ，称为受酶活力限制的速率过程，非线性速率过程。符合非线性药动学特征的药物的速率过程通常以米氏方程描述。

　　(五)速率常数

　　药物在体内变化的速率过程的快慢由速度(率)常数k决定 ，k越大，体内药物的量或浓度变化得越快。速率常数有多种，如吸收速率常数、分布速率常数、消除速率常数等，其中消除速率常数是最主要的一种。

　　如肾脏排泄、胆汁排泄、肺消除和生物转化的速率常数分别用ke、kbi、klu和kb表示。消除速率常数具有加和性，体内总的消除速率常数k是各种途径消除的速率常数之和。

　　k=ke+kbi+klu+kb 式(3-2-1)

　　消除速率常数的单位是时间的倒数，如h-1、min-1等。符合线性药动学特征的药物的消除速率常数在健康人体内是一个常数，它只依赖于药物本身的性质 ，而与剂型及给药方法无关。但消除速率常数与患者的肝、肾功能等病理因素有很大关系。

　　(六)生物半衰期

　　生物半衰期又称消除半衰期，是指药物在体内的量或血药浓度下降一半所需要的时间 ，以t1/2表示。生物半衰期是衡量药物从体内消除快慢的指标。

　　根据体内过程不同，半衰期还有吸收半衰期[t1/2(α)]、分布半衰期[t1/2(α)]和消除半衰期[t1/2(β)]。大多数药物在一定的剂量范围内符合一级消除 ，它的消除半衰期与消除速率常数有如下关系：

　　t _1/2 ＝O.693／k 式(3-2-2)

　　和消除速率常数一样，消除半衰期也是药物的固有性质，符合线性动力学特征的药物的消除半衰期对于健康人来说也是个常数，而与剂量、剂型和给药途径无关。

　　(七)表观分布容积

　　表观分布容积表示给药剂量若按照所测得的血药浓度来分布而求算得到的体积数，是体内药量与血药浓度间的一个比例常数，用V表示，没有直接的生理学意义 。对于一室模型药物的静脉注射，给药剂量或体内药量X0与血药初浓度C0之间存在如下关系：

　　V＝ X ₀ /C ₀ 式(3-2-3)

　　表观分布容积是药物的一个特征性参数，能够反映药物在组织器官中分布的大致情况，表观分布容积大 ，表明药物的体内分布广泛。表观分布容积的单位为L或者L/kg(体重)。药物的组织分布与药物的理化性质有关，一般来说，亲脂性药物的组织亲和性大，体内分布广泛，表观分布容积相对也较大 ，它们的数值往往大于体液总体积 ，如地高辛的表观分布容积约为580L;而亲水性药物主要分布在水性的细胞外液中，因此表观分布容积较小，如利福平的表观分布容积约为65L。

　　表观分布容积还与人的体型和病理状态有关。肥胖者体内的脂肪组织多，亲脂性药物在其中的分布也多，血药浓度相对降低，因此亲脂性药物在肥胖者体内的V值就会高于一般体型的人。某些疾病如白蛋白血症，对于血浆蛋白结合力高的药物，血中的药物浓度升高，V值下降;而水肿患者因体液总量增加，所以药物的V值也会发生变化。

　　(八)清除率

　　清除率是指单位时间内机体能将相当于多少体积血液中的药物完全清除 ，即单位时间内 从体内清除的药物的表观分布容积，常用“Cl”表示。可以用消除速率常数和消除半衰期来表示，计算公式为：

　　Cl＝k·V 式(3-2-4)

　　清除率的单位为L/h或L/(h·kg)。和消除速率常数一样，各种途径的清除率也具有加和性，体内的总清除率(TBCL)是各种途径的清除率之和。在临床药物动力学中，总清除率是个非常重要的参数，它是制订和调整肝、肾功能不全患者的给药方案的依据。

　　(九)隔室模型

　　药物通过各种途径进入血液循环，然后向体内的各个组织分布，药物的性质不同，其分布速度和分布部位也可能存在差异。可分为单（一）室模型、双（二）室模型和多室模型。

　　1.单室模型 整个机体可视为一个隔室，称为单室模型或一室模型。

　　2.双室模型 机体给药后药物首先迅速分布于血流比较丰富的中央室，并且迅速达到动态平衡，然后再分布于血流不太丰富的外周(又称外室、周边室)，此类体内过程称为双室模型或二室模型。

　　3.多室模型

　　隔室的划分是按药物转运速率划分的，并不具有解剖学意义。

　　(十)线性与非线性药动学

　　药动学按给药剂量与动力学参数的线性关系不同可以分为线性和非线性药动学两大类。临床应用的大部分药物符合线性药动学特征，它们在体内的转运和消除速率常数与给药剂量或药物浓度不相关。而对于具有非线性药动学特征的药物，尤其是治疗窗窄的药物，在临床应用时要特别谨慎，因为剂量的少许增加可能会引起血药浓度的急剧上升，从而导致药物中毒。

　　(十一)统计矩

　　统计矩源于概率统计理论，具有相同化学结构的各个药物分子，其体内的转运是一个随机过程，具有概率性。药动学的统计矩分析中，通常将血药浓度-时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩 ，而将时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积(AUMC)定义为一阶矩。一阶矩与零阶矩的比值即为药物在体内的平均滞留时间(MRT)，表示消除给药剂量的63.2%所需要的时间 ，与消除半衰期的意义类似。

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