生物药剂学与药动学——第六节　药物的排泄

　　一、概述

　　药物的排泄系指体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物的作用一方面取决于给药剂量和吸收效率，另一方面也取决于药物的体内消除速度。 药物向体液中运行，再从体液中消失的过程，可简单表示如下：

　　式中，k1为表观一级吸收速度常数，k2为表观一级消除速度常数。

　　药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。例如由于肾功能衰竭造成药物肾排泄减慢时，链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素在体内滞留时间延长，对肾病患者应用这些抗生素时，常比正常人容易引起毒副作用。

　　二、药物的肾排泄

　　肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要的器官。 药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的综合结果，即肾排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率。

　　1.肾小球滤过 肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，除血细胞和蛋白质外一般物质均可无选择性地滤过。药物滤过方式以膜孔转运，即被动转运为主，滤过率较高。药物若与血浆蛋白结合，则不能滤过。

　　肾小球滤过率(GFR)为单位时间肾小球滤过的血浆体积数，单位ml/min。

　　肾小球滤过作用的大小用肾小球滤过率(GFR)表示。静脉注射菊粉溶液待其分布平衡后，设血浆中菊粉的浓度为Pin，设尿中菊粉浓度和每分钟排尿体积分别为Uin和V，则GFR=Uin×V/Pin。GFR正常值为l25～130ml/min。

　　2.肾小管分泌 该过程是一主动转运过程。肾小管主动分泌属于载体介入系统，需要能量供应;该载体系统受到能量限制，可以被饱和，类似结构的药物可竞争同一载体。

　　3.肾小管重吸收

　　(1)肾小管重吸收是指被肾小球滤过的药物，在通过肾小管时药物重新转运回血液的过程。重吸收存在主动重吸收和被动重吸收两种形式。用离子障原理，弱酸性或弱碱性药物在肾小管能通过单纯扩散重吸收。

　　(2)重吸收的程度与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量有关。

　　1)药物脂溶性的影响：脂溶性大的药物易于重吸收;水溶性大的药物则不利于重吸收，易被肾脏排泄。

　　2)尿液pH的影响：尿液的pH可影响弱酸性或弱碱性药物的解离，从而影响肾小管重吸收。尿液呈酸性，可使弱碱性药物(如奎宁、可待因、抗组胺药等)解离型增多，在肾小管内重吸收减少，排泄量增加;尿液呈碱性，可使弱酸性药物(如阿司匹林、磺胺类、保泰松等)解离型增多，排泄量增加。反之，弱碱性药物在碱性尿液解离型少，弱酸性药物在酸性尿液解离型少，从而排泄量减少。

　　3)尿量的影响：尿量的多少影响药物浓度，影响肾小管重吸收，也会影响排泄速率。

　　三、药物的胆汁排泄

　　除肾脏排泄外，胆汁排泄也是药物排泄的重要途径。药物的总清除率一般是指肾清除率和非肾清除率之和;非肾清除率主要是指肝清除率，其表示肝中经过代谢的代谢产物和部分未代谢物向胆汁排泄的清除率之和。

　　1.药物分泌到胆汁中的机制 药物进入胆汁需通过两层细胞膜，即首先通过肝细胞膜摄取，然后经胆管膜转运至胆汁中。目前已知肝细胞至少存在5个转运系统，分别转运有机酸、 有机碱、中性化合物(糖苷)、胆酸及胆酸盐和重金属等。主动分泌的特点有：①存在饱和现象; ②能逆浓度梯度转运;③有共同排泌机制的药物存在竞争效应;④受相应抑制剂的抑制。

　　药物分泌到胆汁中的另一种机制是被动转运，但在药物胆汁排泄中所占比例很小，如甘露醇、蔗糖、菊粉等的分泌。

　　2.肠肝循环 随胆汁排入十二指肠的药物或其代谢物，如果在小肠被重吸收，会经门静脉返回肝，重新进入全身循环，然后再分泌直至最终从尿中排出的现象称为肠肝循环。肠肝循环的意义视药物的胆汁排泄量而定，如果药物的胆汁排泄量较多，肠肝循环能使药物在体内存留较长时间，如强心苷类地高辛和洋地黄毒苷、氯霉素、吗啡、苯妥英钠、卡马西平、己烯雌酚、螺内酯、美沙酮和吲哚美辛等药物。

　　四、药物的其他排泄途径

　　除肾脏排泄外，其他排泄途径有消化道排泄、肺排泄、乳汁排泄、汗排泄和唾液排泄等。

　　五、影响药物排泄的因素

　　影响药物排泄的因素除了生理因素(如年龄、性别、种族差异等)外，还有以下因素：药物的化学结构(药物代谢后，多数水溶性增加，肾小管重吸收下降，有利于肾脏排泄;但甲基化反应可使代谢物的极性下降，不利于药物排泄)、药物与蛋白结合(血浆蛋白结合率高的药物，则肾脏排泄速率下降)、胆汁流量、血流动力学、合并用药、剂型因素和疾病因素等。

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