生物药剂学与药动学——第四节　药物的分布

　　一、概述

　　(一)分布的概念与意义

　　药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各组织器官的过程。研究药物分布的意义是：①使药物能选择性地分布到欲发挥作用的靶器官、靶组织或更理想的靶点，在必要的时间内维持一定的药物浓度，充分发挥作用后迅速排出体外，保证高度的有效性;②尽可能少地向其他非靶组织分布，使毒副作用降至最低程度 ，保证高度的安全性。

　　(二)药物的化学结构与体内分布

　　1.组织分布于化学结构 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。如硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。

　　2.存在异构体的药物，其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异 风湿性关节炎患者口服消旋布洛芬片剂12小时后，血浆中S与R构型比例由最初的1.06上升到1.75。关节腔滑液中S异构体的浓度约为R异构体的2倍。布洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬对映体体内分布差异的原因。

　　(三)药物的体内分布与药效

　　1.分布于药效 药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速；药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强且越持久；药物在靶部位停留时间越长，药效就越持久。

　　2.药效的判断 往往根据血药浓度来判断药效。药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。

　　(四)药物的体内分布与蓄积

　　1.定义 长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。

　　2.产生蓄积的原因 产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性。

　　3.临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果 。

　　(五)表观分布容积

　　表观分布容积(V)是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，其单位为L或L/kg。一室模型药物的静脉注射：V＝X ₀ /C ₀ 。

　　人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。体重60kg的成人约有总体液36L，其中血浆约2.5L，细胞间液约8L、细胞内液约25L。血液以外的水分多达33L。

　　药物在体内的实际分布容积与体重有关，不能超过总体液。大多数药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分3种情况：

　　(1)组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等的药物，即具有在各组织内均匀分布特征的药物。安替比林是这一类药物的代表，也就是说该类药物的分布容积近似于总体液量。

　　(2)组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小。水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织，故它们的V值通常较小，为0.15～0.30L/kg。

　　(3)组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度 ，则V将比该药实际分布容积大。如地高辛的表观分布容积为600L。当一种药物具有较大的表观分布容积 时，此药物排出就慢，比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强且持久、毒性要大 。

　　二、影响药物体内分布的因素

　　(一)血液循环与血管通透性对体内分部的影响

　　1.血液循环对分布的影响 药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。

　　2.血管通透性对分布的影响 大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，小分子的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜孔中透出（即微孔途径），脂溶性药物还可以扩散通过血管的内皮细胞（即类脂途径） 。组织内毛细动脉端与毛细静脉端之间存在流体静压差，水溶性药物可以顺压差进入血管内皮细胞间隙和淋巴液。毛细血管的透过性因脏器不同而存在差异。如肝脏中的肝窦分布着不连续性毛细血管，壁上有许多缺口，即使分子量较大的药物也比较容易通过。而脑和脊髓的毛细血管内壁结构致密、细胞间隙极少，水溶性药物及极性药物很难透入脑和脊髓。肠道和肾部位的毛细血管壁，低分子量的水溶性物质易透过。

　　(二)药物与血浆蛋白结合对体内分布的影响

　　1.药物与血浆蛋白的结合能力 进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合的游离型状态存在，一部分与血浆蛋白成为结合型药物。

　　2.蛋白结合与体内分布 分布主要表现在与血浆蛋白的竞争性结合上。对于那些与血浆蛋白结合率高、分布容积小、安全范围窄及消除半衰期较长的药物，易受其他药物置换而致作用加强，如阿司匹林与香豆素类抗凝药竞争性结合血浆蛋白，致使游离的抗凝药增多，导致抗凝血效应增强而引起出血；口服降血糖药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而产生低血糖反应。

　　3.蛋白结合与药效 毒性作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率高，药理作用将受到显著影响。特别是临床要求迅速起效的磺胺类和抗生素，形成蛋白结合物往往会降低抗菌效力。

　　4.影响蛋白结合的因素 药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种属差异、性别差异、生理和病理状态有关。

　　(三)药物的理化性质对体内分布的影响

　　药物以被动扩散方式转运，一般只有非离子型易于透过细胞膜，其透过速度取决于药物的油/水分配系数、解离度以及膜两侧药物的浓度差。

　　(四)药物与组织亲和力对体内分布的影响

　　药物在体内的选择性分布除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。一般组织结合是可逆的，药物在组织与血液间仍保持着动态平衡关系。

　　(五)药物相互作用对体内分布的影响

　　一般来讲，蛋白结合率高的药物对置换作用敏感。如一个药物结合率从99%降到95%，其游离型分子浓度从1%增加到5%(即5倍)，有些会导致致命的并发症。但只有当药物大部分分布在血浆中(不在组织)时，这种置换作用才可能显著增加游离型药物浓度，所以只有低分布容积、高结合率的药物才受影响。

　　三、药物淋巴系统转运对体内分布的影响

　　1.淋巴转运系统的意义 ①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统 ;②当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统称为病灶时，必须使用药物向淋巴系统转运 ;③淋巴循环可使药物不通过肝从而避免首过作用 。

　　2.淋巴循环与淋巴管的构造

　　淋巴系统是组织液的总汇，淋巴液的成分非常接近于血浆，但含蛋白质较少，而且身体各位的淋巴液含蛋白质成分也不同。

　　3.淋巴管转运药物的方式 淋巴管转运药物的方式可随给药途径不同而有差异。静脉注射时药物全部进入血液，其后可向末梢组织中的淋巴液转运;肌内、皮下注射以及其他组织间隙注射给药时，药物从组织液向该部位的血液或淋巴液转运;口服或直肠给药时，其吸收途径经过消化道，因此与胃肠道中血液循环和淋巴循环的分布情况有关。

　　四、药物的脑内分布

　　在血液与脑组织之间存在屏障作用，称为血-脑脊液屏障，其功能在于保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境。当血-脑脊液屏障受到破坏时，其通透性大为增加。

　　药物向脑内转运以被动扩散为主，油/水分配系数接近、解离度大的药物则极难进入脑脊液和脑内，转运速度也很慢，浓度远远低于它在血液中的水平。一些身体必需物质(如葡萄糖、氨基酸和K+等金属离子)向脑内的转运被认为是通过主动转运机制进行的。

　　只有药物的亲脂性才是药物是否能透过血-脑脊液屏障的决定因素 。吩噻嗪类安定药例如三氟丙嗪、阿利马嗪、氯丙嗪、氟奋乃静等，均有较高的脂溶性，故均能迅速向脑内转运。

　　五、药物的血细胞内分布

　　1.血细胞的组成与特性

　　请参见第一篇基础知识第一章第二节。

　　2.药物的红细胞转运 对大多数药物来说血浆浓度与红细胞中的浓度成正比 。但临床上也有少数药物由于在血细胞中分布较多，需要检测全血中的药物浓度如环孢素、西罗莫司 等。

　　六、药物的胎儿内分布

　　在母体循环系统与胎儿循环系统之间存在着胎盘屏障。胎盘转运机制包括被动转运和主动转运 ，大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性越大，越易通过。分子量600以下的药物容易透过胎盘，分子量1000以上的水溶性药物难以通过。 脂溶性低、高度离子化的物质如季铵盐类转运极少。胎儿的脑组织和其他组织相比尚未成熟，血-脑脊液屏障也尚未成熟，因此许多药物易于透过胎儿脑内。

　　七、药物的脂肪组织分布

　　脂肪组织中血管较少，为血液循环最慢的组织之一 ，故药物向脂肪组织的转运较缓慢。影响药物在脂肪组织中分布的因素主要有药物的解离度、脂溶性以及蛋白结合率等。药物的脂溶性越高，在脂肪中的分布和蓄积越多，脂肪组织起着药物的体内贮库作用，如同药物与蛋白结合一样，会影响药效的显现和作用的持续时间。

　　八、药物的体内分布与制剂设计

　　影响微粒给药系统体内分布的主要因素：①细胞对微粒的作用：膜间作用、吸附、融合、内吞;②微粒的理化性质对体内分布的影响：粒径对分布的影响、电荷对分布的影响;③微粒的生物降解对体内分布的影响。

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