生物药剂学与药动学——第二节　口服药物的吸收

　　一、药物的膜转运与胃肠道吸收

　　口服给药的胃肠道吸收是药物产生全身治疗作用的重要前提。

　　（一）生物膜的结构与性质

　　1.生物膜的组成 生物膜主要由膜脂和膜蛋白借助非共价键结合而形成，在膜的表面含有少量糖脂和糖蛋白。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇3种类型。调节双分子层的流动性，降低水溶性物质的渗透性。

　　在生物膜内，蛋白质与类脂质(主要是磷脂)呈聚集状态，类脂质构成双分子层，双分子层中的分子具有流动性。膜中的蛋白质也可发生侧向扩散运动和旋转运动。膜的这种结构与物质转运关系密切。

　　2.生物膜的性质

　　(1)膜的流动性

　　(2)膜的不对称性：细胞膜内外两侧层面的组分和功能有明显的差异，称为膜的不对称性。糖脂、糖蛋白只分布于细胞膜的外表面。

　　(3)膜的选择透过性：细胞膜具有选择性。膜上特异性表达的载体蛋白是某些选择性透过的载体。

　　3.膜转运的途径 药物的吸收过程就是膜转运的过程，转运的途径有两种。

　　(1)跨细胞途径：是药物吸收的主要途径，是指一些脂溶性药物借助细胞膜的脂溶性、特殊转运机制的药物借助膜蛋白的作用、大分子或颗粒状物质借助特殊细胞的作用等穿过细胞膜的转运途径。

　　(2)细胞间途径：又称细胞旁路途径，是指一些水溶性小分子物质通过细胞连接处的微孔而进行扩散的转运途径。

　　（二）药物转运机制

　　生物膜具有复杂的分子结构和生理功能，因而药物的跨膜转运机制呈多样性。可分为三大类：被动转运(或称被动运输)、主动转运(或称主动运输)和膜动转运。

　　1.被动转运 系指不需要消耗能量，生物膜两侧的药物由高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的过程。被动转运分为单纯扩散(又称被动扩散)和促进扩散(又称易化扩散)。

　　(1)单纯扩散：系指药物仅在其浓度梯度的驱动下由高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的过程。单纯扩散属于一级速率过程，符合Fick扩散定律。对于给定药物，药物单纯扩散透过膜转运的速率与胃肠道中的药物浓度呈线性关系。

　　膜孔转运是指物质透过细胞间微孔按单纯扩散机制转运的过程。

　　通道介导转运是指物质借助细胞膜上的通道蛋白形成的亲水通道按单纯扩散机制转运的过程。通道蛋白是一类内在蛋白，不与被转运的物质结合，不移动，不消耗能量。

　　(2)促进扩散：系指某些物质在细胞膜上的转运载(通称载体)的帮助下，由高浓度侧向低浓度侧跨细胞膜转运的过程。一般认为促进扩散的转运机制是细胞膜上的转运体在膜外侧与药物结合后，通过转运体的自动旋转或变构将药物转运到细胞内侧。

　　与单纯扩散相同，促进扩散也服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量的原则。促进扩散转运不同于单纯扩散的特点是：①促进扩散速率快、效率高。②促进扩散有选择性。③促进扩散有饱和现象。④促进扩散有非特异性。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物属于促进扩散。⑤促进扩散有竞争性抑制现象。

　　2.主动转运 系指需要消耗能量，生物膜两侧的药物借助载体蛋白的帮助由低浓度侧向高浓度侧(逆浓度梯度)转运的过程。与促进扩散一样，主动转运也需要生物膜上的载体蛋白参与，因而，促进扩散与主动转运属于载体介导转运。

　　主动转运是人体重要的物质转运方式，转运速率可用米氏方程描述。

　　主动转运分为ATP驱动泵和协同转运两种。

　　(1)定义：主动转运是指药物借助载体或酶促系统，从生物膜的低浓度侧向高浓度侧转运的过程。如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型都是以主动转运方式通过生物膜。

　　(2)主动转运的特点：①逆浓度梯度转运;②需要消耗能量，能量来源是ATP水解;③需要载体参与，载体通常对药物结构具有高度特异性，一种载体只转运一种或一类底物;④转运速率及转运量与载体数量及其活性有关，当药物浓度较高时，药物转运速率慢，可达到转运饱和;⑤可发生竞争性抑制，结构类似物竞争载体结合位点，抑制药物的转运;⑥受代谢抑制剂的影响，抑制细胞代谢的物质(如2-硝基苯酚、氟化物等)可影响主动转运过程;⑦有吸收部位特异性，如维生素B2和胆酸的主动转运仅在小肠上端进行，而维生素B12在回肠末端吸收。

　　3.膜动转运 系指通过细胞膜的主动变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。

　　（三）胃肠道的结构与功能

　　胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成，具有储存、混合、消化和吸收的功能。多数药物可在胃肠道溶解和吸收，但是受胃肠道不同的pH、表面环境、酶、体液等因素的影响。

　　1.胃 胃与食管相接的部位为贲门，与十二指肠相连的为幽门，中间部分为胃体部。胃的有效吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好的吸收外，大多数药物吸收较差 。

　　2.小肠 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠液的pH为5～7.5，是弱碱性药物吸收的最佳环境。毛细血管对大多数药物的吸收起主要作用，但淋巴管的通透性比毛细血管大，因此是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。小肠是药物的主要吸收部位 ，药物的吸收以被动扩散为主，同时小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。

　　3.大肠 大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠液的pH为8左右，其主要功能是储存食物糟粕、吸收水分和无机盐并形成粪便。大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。

　　二、影响药物吸收的因素

　　（一）影响药物吸收的生理因素

　　消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统的作用吸收的，不受消化道pH变化的影响。胃肠道中的酸、碱性环境也可能对某些药物的稳定性产生影响。

　　1.胃肠液的成分与性质 大多数药物的吸收属于被动扩散，即分子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而胃肠道中分子型和离子型药物的比例是由胃肠液的pH和药物的pKa值决定的。

　　不同部位的胃肠液具有不同的pH，胃为1～3，十二指肠为4～5，空肠和回肠为6～7，大肠为7～8;药物及病理状况会使胃肠液的pH发生一定范围内的变化。

　　由于大多数有机药物都是弱酸和弱碱性物质，故胃肠道中的不同pH及其变化都会影响药物的解离状态，改变药物的吸收，影响药物制剂的生物利用度。

　　2.胃排空和胃排空速率 胃内容物从胃幽门部排至小肠上部的过程称为胃排空。胃排空的快慢对药物的吸收有一定影响。主动转运的药物如维生素B2等在十二指肠由载体转运吸收，当胃排空速度加快时，大量的维生素B2到达吸收部位十二指肠，使载体饱和，药物吸收量不再增加，生物利用度反而下降;若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的维生素B2量少，且连续不断地转运到吸收部位，主动转运过程不致产生饱和，从而有利于提高生物利用度。

　　影响胃排空速率的因素包括：①食物的理化性质;②胃内容物的黏度和渗透压：胃内容物的黏度低、渗透压低时，胃排空速率通常较大;③食物的组成：糖类的排空时间较蛋白质短，蛋白质又较脂肪短;④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃排空速率下降;⑤其他因素：右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃排空产生影响。

　　3.胃肠蠕动 胃蠕动可使食物与药物充分混合，同时有粉碎和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。

　　4.食物 食物对药物吸收的影响是多种多样的。当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度特别小的药物能增加其吸收量。如灰黄霉素的水溶性差，在脂肪类食物中溶解度增大，吸收增加.食物除减缓一般药物的吸收外， 尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。如维生素B2在禁食时的药物排泄率为22%，不禁食时为40%。

　　5.循环系统 由胃和小肠吸收的药物是经门静脉进入肝脏后再进人血液循环系统的。肝脏中丰富的酶系统对某些药物具有强烈的代谢作用，这就是所谓的药物“首关作用” ，药物的首关作用越大，药物被代谢的越多，其有效血药浓度下降也越大，生物利用度越低，进而使药效受到明显的影响。

　　血流量可影响药物的胃吸收速度，服用苯巴比妥的同时饮酒(血流加速)，苯巴比妥的吸收量明显增加。由于小肠黏膜的血流量充足，这种现象在小肠中不起显著作用。

　　药物从消化道向淋巴系统中的转运也是药物吸收转运的重要途径之一。脂肪及与脂肪结构相似的药物或大分子药物则比较容易进入毛细淋巴管。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首关作用的影响 ，因而定向淋巴系统吸收和转运对在肝脏中首关作用强的药物及一些抗癌药有很大的临床意义。

　　6.肝首关作用 透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶的作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首关代谢”或“肝首关效应”。

　　7.病理因素的影响 胃酸分泌长期减少的贫血患者，用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢。乳糖或盐性诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异噁唑及阿司匹林的吸收降低。甲状腺功能维系着肠的转运速率，儿童甲状腺功能不足时，可增加维生素B2的吸收，而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，因为胃排空时间可因此而延长，如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。

　　（二）影响药物吸收的理化及剂型因素

　　1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响 通常，在酸性环境下，弱酸性药物未解离型比例高，弱碱性药物解离型比例高，而在弱碱性环境下情况相反。消化道的上皮细胞膜为类脂膜，通常脂溶性较大的未解离的分子型药物比解离型药物容易透过生物膜。

　　对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运而实现，因此与药物的脂溶性无关 。通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小与其吸收也没有直接相关性，而分子量较小的药物更易穿透生物膜。

　　2.药物的溶出速率对吸收的影响

　　(1)溶出速率的定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。固体药物制剂中药物的溶出是药物进入机体的先决条件，常常也是难溶性药物吸收的限速因素。药物的溶出速率影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。

　　(2)影响药物溶出速率的因素：①溶出的有效表面积。影响药物溶解度的因素包括：药物粒子大小、润湿、溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度;②药物的溶解度。影响药物溶解度的因素包括：多晶型、表面活性剂、pH与pKa、形成复合物、溶剂化物。

　　3.药物的剂型对吸收的影响 口服剂型生物利用度高低的顺序通常为：溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片。

　　4.制剂处方对药物吸收的影响

　　(1)影响药物吸收的辅料有：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂、表面活性剂等。

　　(2)药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用。

　　5.制剂工艺对药物吸收的影响 影响药物吸收的制剂工艺过程有：混合、制粒、压片、包衣。

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