第二十二章　血栓性疾病及其实验诊断

　　一、弥散性血管内凝血

　　二、血栓前状态

　　三、易栓症

　　一、弥散性血管内凝血

　　1.概述 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是由于多种病因所引起的病理生理过程的一个中间环节。其特点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管中沉积，形成广泛性微血栓。在此过程中，消耗了大量血小板使血小板减少和功能异常，消耗了大量凝血因子使凝血活性减低。同时，通过内激活途径发生了继发性纤溶亢进。

　　DIC常发生于严重感染(败血症、重症肝炎)、严重创伤(挤压伤、体外循环)、广泛性手术(扩大根治术、大面积烧伤)、恶性肿瘤(广泛转移、AML-M3)、产科意外(羊水栓塞、胎盘早剥)以及其他疾病等。临床上可分为急性、慢性和亚急性三种。

　　2.筛查试验及其变化特点

　　(1)血小板计数：DIC时，一般为(50～100)×109/L;处于代偿时，可大于100×109/L，但不会超过150×109/L;

　　(2)血浆纤维蛋白原含量测定：DIC时明显降低，一般小于1.5g/L，或者呈进行性下降(由于部分患者基础Fg含量较高)。亦有少数因代偿过度而>4g/L者。

　　(3)APTT、PT、TT测定均可延长，但DIC早期和慢性DIC时可在正常范围。

　　3.诊断试验及其变化特点

　　(1)优球蛋白溶解时间(ELT)测定：DIC时因纤溶活性增高，ELT缩短，常小于70min。但在纤溶酶原代偿，尤其是外源性纤溶酶原和纤维蛋白原补充时，纠正了纤溶激活物在受检样本中的亢进作用，使ELT恢复正常，甚至超过4h，可导致判断困难。故在DIC诊断中，对ELT这一指标要综合分析。

　　(2)血浆鱼精蛋白副凝固(3P)试验：在DIC失代偿时为阳性，但敏感性不佳，假阴性结果较多。

　　(3)血清FDP测定：DIC时明显高于正常值，一般大于40μg/L。本试验被认为是DIC诊断中最敏感的指标之一。

　　4.早期DIC的实验诊断

　　(1)主要指标：同时有以下3项以上异常。

　　1)血小板计数低于100×109/L，或进行性下降(肝病、白血病低于50×109/L)，或有2项以上血浆血小板活化产物升高，如β-TG、PF4、TXB2和GMP-140。

　　2)血浆Fg含量低于1.5g/L或进行性降低，或超过4.Og/L(白血病、恶性肿瘤低于1.8g/L，肝病低于1.Og/L)。

　　3)3P试验阳性或FDP超过20μg/L(肝病超过60μg/L)，或D-二聚体升高或阳性。

　　4)血浆PT时间缩短或较正常对照延长3s以上，或呈动态变化(肝病超过5s以上)。

　　5)PLG含量和活性降低。

　　6)ATⅢ含量和活性降低(肝病不适用)。

　　7)血浆因子Ⅷ∶C低于50%(肝病必备)。

　　(2)疑难病例应有以下一项以上异常。

　　①因子Ⅷ∶C降低，vWF∶Ag升高。Ⅷ∶C/vWF∶Ag比值降低(低于1:1);

　　②血浆凝血酶碎片(F1+2)升高;

　　③PAP升高;

　　④血或尿FPA升高。

　　5.DIC继发性与原发性纤溶亢进症的鉴别

　　原发性和DIC继发性纤溶亢进症的鉴别

	原发性纤溶亢进	DIC继发性纤溶亢进
BPC	N	↓
β-TG	N	↑
PF4	N	↑
GMP-140	N	↑
F1＋2	N	↑
FPA	N	↑
SFMC	N	↑
PCP	N	↑
D-二聚体	N	↑
Bβ1～42肽	↑	N
Bβ15～42肽	N	↑

　　二、血栓前状态

　　1.概念 血栓前状态也称为血栓前期(prethrombotic phase)，是指血液有形成分和无形成分的生化学和流变学发生某些变化，这些变化可以反映：

　　1)血管内皮细胞受损或受刺激。

　　2)血小板和白细胞被激活或功能亢进。

　　3)凝血因子含量增高或被活化。

　　4)抗凝蛋白含量减少或结构异常。

　　5)纤溶成分含量减低或活性减弱。

　　6)血液黏度增高或血流减慢等一系列的病理状态。血栓前状态仅仅是一种血栓与止血的病理状态，可以长时期存在，故临床上常无特异性的临床症状和体征。

　　2.分子标志物检查

　　血栓前状态和血栓性疾病分子标志物检测的结果

分子标志物	化学性质	病理生理过程	心肌梗死	脑梗死	深静脉血栓形成	DIC	血栓前状态
血管损伤标志物
vWF	蛋白质	各种血栓病均增高	↑	↑	↑	↑	↑/N
ET-1	蛋白肽	血管损伤时增高	↑	↑	↓	↑/↓	N
TM	蛋白质	血管损伤时增高	↑			↑	↑/N
6-酮-PGF1α	蛋白质	血管损伤时降低	↓/N	↓/N	↓	↓/N	N
血小板活化标志物
β-TG	蛋白质	α颗粒释放增多	↑	↑	↑/N	↑	↑
PF4	碱性蛋白	α颗粒释放增多	↑	↑	↑/N	↑	↑
5HT	吲哚胺	致密颗粒释放增多	↑	↑	↑/N	↑	↑
TXB2	花生四烯 酸衍生物	血小板活化增多	↑	↑	↑/N	↑/N	↑
GMP-140	蛋白肽	α颗粒释放增多	↑	↑	↑	↑	↑
凝血因子活化标志物
TF	脂蛋白	组织和血管损伤增高	↑	↑		↑/↓	↑/N
TFPI	蛋白质	由于消耗而减低	↓			↑/↓	↑/↓
F1＋2	蛋白肽	随凝血酶生成而增多	↑	↑/N	↑	↑	↑
FPA	蛋白肽	随纤维蛋白生成而增多	↑	↑/N	↑	↑	↑
抗凝蛋白活性标志物
TAT	蛋白质	随凝血酶生成而增高	↑	↑/N	↑	↑	↑
PCP	蛋白肽	随蛋白c活化而增高	↑	↑/N		↑	↑
纤溶活化标志物
t-PA	蛋白质	血管调节时增高或降低	↓	↓	↓/N	↓/↑	↓/N
PAI	蛋白质	血管调节时增加	↑	↑	↑	↑/↓	↑
PAP	蛋白质	随纤溶酶增加而增多	↑	↑/N	↑	↑	N
Bβ15～42	蛋白肽	随纤溶激活而增多	↑	↑/N	↑	↑	N
FDP	蛋白肽	随纤溶激活而增多	↑	↑	↑	↑	↑
D-D	蛋白肽	随纤溶激活而增多	↑	↑	↑	↑	↑

　　三、易栓症

　　1.概念 易栓症(thrombophilia)于1965年由Egeberg在报道首例遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症伴血栓栓塞时提出。近年来，该词的含义扩大到其他有血栓栓塞的遗传性抗凝蛋白缺陷、凝血因子缺陷、纤溶成分缺陷以及代谢障碍等疾病。

　　2.分类及特征

　　易栓症的分类及其特征

	发生率（%）*	遗传方式	血栓特征	血栓形成机制
1.抗凝活性缺陷
ATⅢ缺陷	2.6～2.8	AD	静脉血栓	不能抑制凝血酶和因子Ⅹa
Hc-Ⅱ缺陷	＜1	AD	静脉血栓	不能抑制凝血酶
蛋白C缺陷	2～5	AD	静脉血栓	不能生成APC和灭活因子Ⅴa、Ⅷa
蛋白S缺陷	5.6	AD	静脉和 动脉血栓	不能生成APC和灭活因子Ⅴa、Ⅷa
APC抵抗FVa缺陷	20～60	AD	静脉血栓	异常因子Ⅴa不被APC灭活
2.血块溶解减弱
异常纤维蛋白原血症	0.6	AD	静脉血栓＞动脉血栓	形成不易纤溶的异常纤维蛋白原
纤溶酶原缺乏	1～2	AD/AR	静脉血栓	不能生成纤溶酶
t-PA缺乏		AD	静脉血栓	不能激活纤溶酶原
PAI-Ⅰ过多		AD	静脉和动脉血栓	过多中和t-PA
因子Ⅻ缺乏		AD	静脉和动脉血栓	不能激活纤溶酶原
3.代谢缺乏
高半胱氨酸血症		AR	静脉和动脉血栓	内皮细胞中毒、止血作用增强
富组氨酸糖蛋白血症		AD	动脉血栓＞静脉血栓	结合纤溶酶原，降低纤溶活性

　　3.凝血因子、抗凝和纤溶异常检查

　　易栓症的检验结果和分型

易栓症	分型	检验结果
ATⅢ缺乏			ATⅢ∶A	ATⅢ∶Ag	肝素结合活性
	Ⅰ型	Ⅰa	↓	↓	N
		Ⅰb	↓↓	↓	N/aN
	Ⅱ型	Ⅱa	↓	N	↓
		Ⅱb	↓	N	N
		Ⅱc	N	N	aN
蛋白C缺陷			PC∶A	PC∶Ag	PC∶A/PC∶Ag比率
	Ⅰ型		↓	↓	＞0.75
	Ⅱ型	Ⅱa	↓	N	＜0.75
		Ⅱb	N	N	＜0.75
蛋白S缺陷			PS∶A	TPS∶Ag	FPS∶Ag
	Ⅰ型		↓	↓	↓
	Ⅱ型	Ⅱa	↓	N	N
		Ⅱb	↓	N	↓
APC抵抗 FVa缺陷			APC-SR	诊断值	参考值
		纯合子型	＜0.45	＜0.70	＞0.84
		杂合子型	0.45～0.70	＜0.70	＞0.84
Hc-Ⅱ缺陷			Hc-Ⅱ∶A	Hc-Ⅱ∶Ag
	Ⅰ型		↓	↓
	Ⅱ型		↓	N
纤溶酶原 缺乏			PLG∶A	PLG∶Ag
	Ⅰ型		↓	N
	Ⅱ型		↓	↓
PAI-1过多	束臂试验		PAI∶A	PAI∶Ag	t-PA
	前		↑	↑	N
	后		↑↑	↑↑	N/↑