DNA合成障碍性贫血

　　要点14：

　　维生素B12的代谢

　　人类维生素B12的主要来源是食物，肝、肾、肉类、蛋类、牛奶及海洋生物中含量丰富。成人每天约需要2～5μg，而体内贮量约为4～5mg，可供3～5年使用，故一般情况下是不会缺乏的。

　　食物中的维生素B12在胃内经盐酸和胃蛋白酶作用分离出来后，先与胃内来自唾液的R-蛋白结合。到十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下，与胃底黏膜壁细胞分泌的内因子结合形成维生素B12-内因子复合体。该复合体可抵抗肠道消化酶和肠道细菌、寄生虫对维生素B12的破坏和摄取。

　　维生素B12-内因子复合体在有Ca2+、Mg2+及pH5的条件下，与回肠末端肠黏膜绒毛上的特殊受体结合，通过胞饮作用维生素B12进入肠上皮细胞。然后在线粒体等细胞器内与转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)结合进入门静脉，被运到组织中，其中一半贮存于肝细胞内。维生素B12的吸收和转运还有一个肝肠循环，即每天有钴胺随胆汁排入肠腔，而几乎90%的钴胺再与IF结合被重吸收利用。

　　故即使是严格的素食者也需10～15年后才会发生维生素B12缺乏。

　　影响维生素B12吸收和转运的因素有：

　　(1)胃肠疾病导致的胃酸、胃蛋白酶分泌减少;

　　(2)全胃切除和一些疾病如恶性贫血的内因子完全缺乏时影响最大，因为胆汁中的维生素B12亦不能再吸收;

　　(3)胰腺分泌胰蛋白酶缺乏等。

　　维生素B12参与体内多种生化反应。除参与DNA的合成外，与人体关系密切的还有腺苷钴胺参与促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的反应，当维生素B12缺乏时，该反应受阻导致丙酰辅酶A大量堆积而形成非生理性的单链脂肪酸，影响神经鞘磷脂形成，造成神经的脱髓鞘改变，出现各种神经系统的症状。这是维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血的突出特点。另外，氰钴胺还参与体内氰化物的代谢，使某些含氰化合物的食物、烟草的氰化物变为无毒物质。

　　维生素B12每天经尿液、粪便排出，唾液、泪液及乳汁中也有少量排出。

　　要点15：

　　叶酸的代谢

　　叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。绿叶蔬菜中的含量丰富，水果中的柠檬、香蕉、瓜类及动物脏器(尤其是肝)、酵母和香菇中亦含有大量叶酸。但叶酸不耐热，可被过度烹煮而破坏。

　　人体本身不能合成叶酸，必须靠食物供给。食物中的叶酸为多聚谷氨酸叶酸，溶解度低，须在小肠内被γ-谷氨酰胺羧基肽酶分解为单谷氨酸叶酸后方能在空肠近端被吸收。吸收后的叶酸，在肝中被还原为四氢叶酸(TFH)再转变为多谷氨酸盐贮存在肝内。

　　叶酸结合蛋白(FBP)对叶酸的吸收、转运和贮存具有重要意义，目前已知FBP分为可溶性叶酸结合蛋白(s-FBP)和膜叶酸结合蛋白两大类，s-FBP存在于血清、乳汁、脑脊液、尿液和唾液中。对FEP的来源及生理功能还不十分清楚。

　　正常人每天需要叶酸200μg，孕妇和哺乳者为300～400μg。人体内叶酸贮存量约5～20mg，可供人体50～100d之用，故当停止摄入叶酸几个月后就可发生叶酸缺乏症。婴幼儿叶酸摄入不足时会导致脂肪泻、口炎性腹泻。维生素C有促进四氢叶酸合成的作用，当其缺乏时可加重叶酸缺乏。镇静剂如苯巴比妥、扑痫酮等可抑制叶酸代谢，抗癌药如氨甲蝶呤可抑制叶酸还原为TFH，都可引发巨幼细胞贫血。

　　叶酸除主要参与DNA合成外，还在组氨酸转变为谷氨酸的反应中需要TFH参加。当叶酸缺乏时，其中间产物亚甲基谷氨酸(FIGLU)增多，尿中排泄量增多，临床上常用组氨酸负荷试验作为叶酸缺乏的诊断试验。

　　叶酸及其代谢产物主要由肾脏排泄。粪便中有少量排泄，胆汁中的叶酸浓度是血中的2～10倍，但大部分可由空肠再吸收。

　　巨幼细胞性贫血的病因、临床特征

　　要点16：巨幼细胞贫血原因

叶酸缺乏

1.摄入不足 营养不良（绿叶蔬菜缺乏或过分烹煮），酗酒，婴儿未加辅食 2.需要量增加 妊娠及哺乳，婴幼儿生长及青少年发育期，甲亢，溶血性疾病，恶性肿瘤，脱落性皮肤病（皮肤癌、银屑病） 3.吸收利用障碍 空肠手术，慢性肠炎，热带口炎性腹泻，麦胶肠病及乳糜泻，药物干扰（叶酸拮抗剂、抗惊厥药物、抗疟药、抗结核药），先天性酶缺陷（缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶等） 4.丢失过多 血液透析

维生素B12缺乏

1.摄入不足 营养不良（素食者、肉类食品缺乏） 2.吸收利用障碍 胃酸缺乏（萎缩性胃炎和胃切除后），内因子缺乏（全胃切除、存在内因子抗体的恶性贫血、胃黏膜损伤和萎缩），慢性胰腺疾病，寄生虫竞争（如绦虫病），小肠细菌过度生长，回肠疾患（炎症、手术切除、肿瘤、结核，热带口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻）

先天性钴胺素传递蛋白Ⅱ缺乏

药物抑制DNA合成 1.嘌呤合成抑制药 甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等 2.嘧啶合成抑制药 甲氨蝶呤、6-氮杂尿苷等 3.胸腺嘧啶合成抑制药 甲氧蝶呤、氟尿嘧啶等 4.DNA合成抑制药 羟基脲、阿糖胞苷等 5.其他 氧化亚氮（影响维生素B12转运及细胞内利用） 其他原因 先天性缺陷 Lesch-Nyhan综合征，遗传性乳清酸尿症 未能解释的疾病 对维生素B6、维生素B1反应性的巨幼细胞贫血，MDS

　　要点17：

　　巨幼细胞贫血临床特征：在我国北方地区以缺乏叶酸所致的巨幼细胞贫血多见，而维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血在我国少见，由于内因子缺乏的恶性贫血在我国极为罕见(北欧多见)。巨幼细胞贫血一般起病隐伏，为慢性进行性贫血，中度至重度。除贫血的一般临床表现外，还可有：口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩，舌面光滑如镜面(俗称牛肉舌);食欲减退，恶心、腹胀、腹泻、便秘等消化系统的症状。

　　维生素B12缺乏时，使血中丙酰辅酶A堆积而生成非生理性单链脂肪酸，影响神经髓鞘磷脂的形成，造成神经的脱髓鞘改变，脊后侧索和周围神经受损，出现神经、精神症状，如手足对称性麻木、下肢步态不稳、行走困难;小儿及老年患者常表现为脑神经受损的精神异常，如抑郁、嗜睡和精神错乱;叶酸缺乏患者也可有精神症状，如情感改变。

　　可有轻度黄疸，皮肤色素沉着(面容为柠檬色)。少数患者肝、脾肿大。对更新较快的各种上皮细胞，如口腔、胃肠道和阴道的黏膜上皮细胞影响较明显，临床上也出现相应症状。

　　要点18：

　　巨幼细胞性贫血的实验裣查及鉴别诊断

　　(1)血象与骨髓象特点

　　1)血象：呈大细胞正色素性贫血，红细胞呈卵圆形。白细胞计数正常或偏低，粒细胞出现巨形杆状核和核分叶过多，5叶者大于5%或6叶者大于1%。

　　巨幼细胞贫血外周血特点

　　2)骨髓象：主要表现三系细胞巨幼样变，尤其是红细胞系列出现早、中和晚巨幼红细胞大于10%，粒细胞和巨核细胞系统亦有巨幼样变。

　　巨幼细胞贫血骨髓特点

　　2.维生素B12和叶酸含量变化

　　(1)维生素B12缺乏症：血清维生素B12检测(放免法)小于74～103pmol/L;红细胞叶酸检测(放免法)：小于227nmol/L。

　　(2)叶酸缺乏症：血清叶酸检测(放免法)小于6.91nmol/L(小于3ng/ml);红细胞叶酸检测(放免法)小于或等于227nmol/L(小于50～100ng/ml)。

　　(3)鉴别诊断

　　需与下列疾病进行鉴别

　　1)全血细胞减少性疾病：因部分巨幼细胞贫血患者外周血三系减少，所以需与其他全血细胞减少性疾病进行鉴别，骨髓象检查可有明显区别。

　　2)急性红白血病(红血病期)：骨髓中红系极度增生，常大于50%，并有明显的病态造血(如类巨幼样变等)，同时还会有白细胞的异常增生。细胞化学过碘酸-雪夫反应，幼红细胞阳性或强阳性。叶酸和维生素B12治疗无效，随着疾病的进展，转为红白血病期至白血病期。

　　3)骨髓增生异常综合征(MDS)：部分MDS病例可有红系细胞的显著增生，多为中晚幼阶段，有明显的病态造血(如类巨幼样变等)。粒系细胞和巨核细胞也有病态造血。骨髓铁染色异常(环形铁粒幼细胞常>15%)。过碘酸-雪夫反应幼红细胞可阳性。叶酸和维生素B12治疗不能治愈。另外还可通过染色体检查及骨髓活检鉴别。

　　4)无巨幼细胞改变的大细胞性贫血：如部分甲状腺功能减退、肝脏疾病、酒精中毒、骨髓增殖性疾病及部分MDS患者等。这些疾病除有自身特点外，大红细胞一般没有巨幼细胞贫血明显，中性粒细胞无分叶过多现象。