第七章 细胞信号转导异常与疾病

　　第一节 概述

　　细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。

　　(一)细胞信号转导的基本过程和机制

　　1、信号的接受和转导

　　典型的信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。

　　细胞受体分为膜受体和核受体。大多数为膜受体包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。

　　细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，通常具有活性和非活性两种形式。

　　控制信号转导蛋白活性的方式：

　　①通过配体调节：例如，第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放。cAMP和DAG能分别激活PKA和PKC。

　　②通过G蛋白调节：G蛋白指的是能结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。GTP结合是它们的活性形式，与GDP结合则关闭通路。

　　③通过可逆磷酸化调节：MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。

　　2、信号对靶蛋白的调节：

　　信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。

　　3、膜受体介导的信号转导通路举例：

　　G蛋白耦联受体家族：G蛋白可激活多条信号转导通路

　　(1)刺激型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA通路，PKA使多种蛋白质磷酸化。

　　(2)抑制型G蛋白(Gi)，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。

　　(3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶C(PLCβ)，产生双信使DAG和IP3。DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。

　　④G蛋白-其他磷脂酶途径：GPCR还能激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成，以及磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。

　　⑤激活MAPK家族成员的信号通路：激活MAPK，转入核内，调节转录因子活性。

　　⑥PI-3K-PKB通路：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)能被多种细胞外信号所激活。活化的PI-3K的产物能激活被称作PDK的蛋白激酶，后者再激活PKB/AKt。此通路在胰岛素调节糖代谢中发挥作用，还能促进细胞存活和抗凋亡，并参与调节细胞的变形和运动。

　　⑦离子通道途径。

　　(二)细胞信号转导系统的调节

　　1、受体数量的调节：下调节和上调节。高浓度激动剂可使膜受体内化降解而数量减少。同时还存在异源性调节如甲状腺激素可使肾上腺素β受体，特别是心肌的β受体明显增多。

　　2、受体亲和力的调节：受体磷酸化-脱磷酸化是调节的重要方式。分为受体特异性蛋白激酶和非特异性蛋白激酶。前者如G蛋白耦联受体激酶(GRKs)。后者如PKA和PKC.

　　体内某种激素/配体剧烈变化时，相应受体可随之改变以减少对机体的危害。但过度或长时间的调节可导致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化，使细胞对特定配体的反应性减弱或增强，前者称为减敏或脱敏，后者称为高敏或超敏。例如，心衰时，去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解耦联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。