三、嘧啶核苷酸的合成

　　(一)从头合成

　　1.原料和部位

　　嘧啶环的原料来自谷氨酰胺、天冬氨酸及CO2。主要在肝脏胞液中进行。

　　2. 合成过程

　　与嘌呤核苷酸从头合成不同的是先合成嘧啶环，再与PRPP反应形成最初产物尿嘧啶核苷酸(UMP)，涉及6步反应。

　　(1)UMP的合成

　　氨甲酰磷酸合成酶(CPS-Ⅱ)催化谷氨酰胺、HCO3-和ATP生成氨甲酰磷酸(在真核生物中，有两种氨甲酰磷酸合成酶，线粒体中的是CPS-I，是首先发现的，生成的氨甲酰磷酸用于合成尿素;胞液中的CPS-Ⅱ，催化嘧啶合成的第一步关键反应)。

　　天冬氨酸转氨甲酰酶催化氨甲酰磷酸结合天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸;二氢乳清酸酶将其环化;二氢乳清酸脱氢酶进一步氧化生成乳清酸;然后由乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸与PRPP反应生成乳清苷酸(OMP)，乳清苷酸脱羧酶催化脱羧生成UMP。

　　(2)CTP是由UMP合成的

　　UMP转换成CTP涉及三步反应。尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸转移给UMP形成UDP，核苷二磷酸激酶催化第二个ATP的γ-磷酸转移给UDP生成UTP，最后 CTP合成酶催化来自谷氨酰胺的酰胺氮转移至UTP的C-4，形成CTP。

　　(3)脱氧核苷酸的合成

　　在大多数生物中，ADP、GDP、CDP和UDP四种核苷二磷酸可在核苷二磷酸还原酶的催化下生成相应的脱氧核苷二磷酸dNDP。NADPH为合成的还原力，电子从NADPH向还原酶转移需要经过黄素蛋白和硫氧还蛋白的转递。

　　DNA合成需要的dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP转换为dUMP(有多条途径，一条是核苷单磷酸激酶催化dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP;另一条是dUDP先形成dUP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP经脱氨也可形成dUMP)。dUMP转换成dTMP的反应是由胸苷酸合成酶催化的， N5，N10–CH2-FH4提供一碳单位后，形成二氢叶酸，经二氢叶酸还原酶催化又成为FH4，再在丝氨酸羟甲基转移酶催化下，结合丝氨酸生成N5，N10 –CH2-FH4。

　　(二)从头合成的调节和抗代谢物

　　1.调节位点

　　原核生物和真核生物从头合成的酶不同，途径受到的调节也不同。

　　大肠杆菌嘧啶核苷酸的合成在三个控制点上受到终产物的反馈抑制。第一

　　个调节酶是氨甲酰磷酸合成酶，它受UMP反馈抑制。另两个调节酶是天冬氨酸转氨甲酰酶(主要调节位点)和CTP合成酶，它们受CTP的反馈抑制。

　　在哺乳动物，主要调节酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ受UMP反馈抑制，PRPP和IMP可以激活该酶。

　　嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成上有协调控制关系，PRPP合成酶是共同需要的酶，可同时接受这两类核苷酸的反馈调节。

　　2.抗代谢物

　　5-氟尿嘧啶(5-FU)的结构与胸腺嘧啶相似，在体内经补救合成途径转变为脱氧5-氟尿嘧啶核苷酸后，可抑制胸苷酸合成酶，阻断dUMP合成dTMP。

　　氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，结果阻止四氢叶酸的生成，从而抑制了它参于的各种一碳单位转移反应。氨甲蝶呤的主要作用点是dTMP合成中的一碳单位转移反应。

　　大多数正常细胞的分裂要比癌细胞慢得多，对氨甲蝶呤的敏感性低。

　　(三)补救合成

　　催化UMP补救合成的酶类有尿嘧啶磷酸核糖转移酶，尿苷磷酸化酶，尿苷激酶。催化的反应如下：

　　尿嘧啶 + PRPP → UMP + PPi

　　尿嘧啶 + R-1-P →尿苷+ Pi

　　尿苷 + ATP → UMP + ADP