第二节  核苷酸的生物合成

　　一、合成的基本途径

　　1.有从头合成和补救合成两条基本途径。从头合成是由简单的前体分子(如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸)经过较复杂的酶促反应逐步合成核苷酸，是主要途径。补救合成是利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸，是省能的、简单的反应过程，消耗的ATP少，节省一些氨基酸的消耗。

　　2.肝组织主要进行从头合成，而脑、骨髓、红细胞等只能进行补救合成。新生及年轻组织的内源性核苷酸从头合成比例大;而衰老组织及肝功能降低时，补救合成比例增大。

　　二、嘌呤核苷酸的合成

　　(一)从头合成

　　1.原料和部位

　　用同位素标记示综实验，证明生物体内能利用二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成嘌呤环的前体。嘌呤环的N-1来自天冬氨酸的氨基;N-3、N-9来自谷氨酰胺的酰胺基;C-2、C-8的来自甲酸盐;C-6来自CO2;C-4、C-5、N-7来自甘氨酸。

　　从头合成的器官主要有肝脏、小肠粘膜及胸腺，在胞液中进行

　　2.反应过程

　　嘌呤核苷酸合成的起始物是核糖-5-磷酸(来自戊糖磷酸途径)，PRPP合成酶催化ATP的焦磷酸基团转移到核糖-5-磷酸的C-1，形成PRPP。从头合成的最初产物是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，其他各种嘌呤核苷酸都是IMP衍生而来。

　　(1)次黄嘌呤核苷酸的合成

　　由PRPP到IMP的合成过程有十步反应，全过程含酰胺键合成、脱水环化、酰基化、氨基化和裂解几个类型的反应：

　　第一阶段第5步反应形成咪唑五元环。先是PRPP转酰胺酶(关键酶)催化PRPP脱去焦磷酸并结合来自谷氨酰胺的氨基，生成5-磷酸核糖胺(PRA)。然后由甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶、氨基脒唑核苷酸合成酶依次将甘氨酸、一碳单位等基团连接上去形成5-氨基咪唑核苷酸(AIR)。

　　第二阶段的第10步反应形成嘧啶六元环。涉及的酶有氨基脒唑核苷酸羧化酶、氨基脒唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶、腺苷酸基琥珀酸裂解酶、氨基脒唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶、IMP环化水解酶。

　　(2)AMP和GMP是IMP的衍生物

　　由IMP合成AMP的两步反应类似于IMP合成中的第(7)、(8)步反应。腺苷酸基琥珀酸合成酶与腺苷酸基琥珀酸裂解酶催化，消耗GTP，反应是可逆的。

　　IMP转换成GMP在IMP脱氢酶和GMP合成酶催化下完成，先氧化成XMP，再以谷氨酰胺上的酰胺基取代XMP中C-2上的氧，消耗ATP，反应是不可逆的。

　　(二)从头合成的调节和抗代谢物

　　1.调节位点：有3处。PRPP合成酶受AMP和GMP等的反馈抑制;谷氨酰胺-PRPP转酰胺酶是最主要的调控部位，它受到AMP和GMP等的变构抑制;由IMP转变成AMP或GMP时也受它们的反馈抑制。

　　2.抗代谢物

　　抗代谢物是一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等结构类似的物质。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，抗代谢物具有抗肿瘤作用。

　　嘌呤类似物有6-巯基嘌呤(6-MP)等，对急性白血病疗效显著。它竞争性抑制补救合成途径中的HGPRT活性，阻止了补救合成途径;而6-MP在体内经酶催化生成巯基嘌呤核苷酸，可阻断IMP转变成AMP及GMP，抑制核酸的合成。

　　氨基酸类似物有重氮丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

　　(三)补救合成

　　外源的或降解产生的碱基和核苷，可被生物体重新利用。在哺乳动物的某些组织及微生物中广泛存在多种磷酸核糖转移酶，催化嘌呤碱和PRPP合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖转移酶催化腺嘌呤与PRPP形成AMP和PPi(PPi水解，使得反应不可逆)。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)催化次黄嘌呤转变为IMP或鸟嘌呤转变为GMP，同时生成PPi(此酶的特性使低浓度的PRPP条件下，补救合成比从头合成优先发生)。