第七章 抗过敏药

　　抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物。

　　第一代抗组胺药：苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。

　　而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用(如特非那丁、阿司米唑等)。

　　非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已经问世。

　　目前在世界范围内进入临床使用的第二代抗组胺类抗过敏药物已达20余种，而第三代仅仅数种。第二代和第三代抗组胺药物中的大多数可兼用于过敏性哮喘的防治。我国目于氯雷他定和西替利嗪的副作用，加上1999年上市的非索非那丁和2002年上市左旋西前临床使用的抗过敏药仅有10余种，主要为第二代抗组胺药物。由替利嗪的临床疗效与上述两种药物相似，而安全性更大，副作用更少，所以氯雷他定和西替利嗪的应用逐年减少。

　　而非索非那丁和左旋西替利嗪已成为世界抗过敏药物市场销售量增长最快的药物，约占市场份额的30%左右，因此这两种药物将成为世界范围今后几年内使用更为广泛的抗过敏药物。此外近年来上市的氯雷他定的换代产品desloratadine (Clarinex)已进入30多个国家的临床，并且已经进入我国市场，虽然该药目前仍然没有获得FDA的批准，但是进入我国市场的第一个第三代抗过敏药物，所以在我国有潜在的巨大市场。

　　西替利嗪的换代产品乙氟利嗪(Efletirizine )也已完成三期临床试验而开始进入临床。本节将主要介绍这些具有抗组胺性质的第二代和第三代抗过敏药物。

　　一、非索非那丁(Fexofenadine)

　　【商品名】太非;Telfast 120;Telfast 180，Allegra，

　　【异名】MDL16455

　　【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭无味，几乎难溶于水，极易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于水，熔点为147-151℃。

　　【体内 过程】非索非那丁口服吸收良好，吸收较为迅速，口服0.5-1小时出现抗组胺作用，1-3小时血药浓度达峰值，平均为1.3 h。半衰期为11-15小时，平均为14.4 h，蛋白结合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。疗效可持续约18-24小时，因此可每日1次给药。吸收后非索非那丁和血浆蛋白广泛结合, 结合率高达95%。已证实非索非那丁不需通过肝脏的细胞色素P-450酶系统的CYP酶代谢。本品不透过血脑屏障。

　　【药理机制】初期研究发现特非那丁不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性，就是根据特非那丁的这个特性，在1995年德国hoechest marion roussel 药厂最先研究开发了特非那丁的活性代谢产物——非索非那丁，并于1997年获FDA批准，由于该药没有心脏毒副作用，被某些学者认为是高效、长效、低毒特点的第三代抗组胺药物。非索非那丁在哮喘病治疗中的作用可能与以下机制有关：

　　1、直接拮抗H1受体的作用;

　　2、对粘附分子的活性：研究发现非索非那丁通过抑制粘附分子的表达和趋化因子的活性来减少气道内炎性细胞的聚集和浸润，可以显著减少体内ICAM-1的表达，从而抑制炎性细胞向炎症组织的趋化，即使药物浓度低至10～10mol/L，也可显著降低从季节性变应性鼻炎患者鼻上皮细胞释放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。

　　3、稳定炎性细胞活性：通过调节细胞膜的稳定性来抑制气道内炎性细胞的释放活性，包括稳定肥大细胞膜来减少组胺、白细胞三烯等炎性介质的产生;通过抑制嗜酸细胞活性来减少气道上皮毒性蛋白和炎性介质的释放;抑制淋巴细胞的活性来减少TH2细胞因子的活性等;

　　4、拮抗其他炎性介质的活性：如拮抗白细胞三烯、血小板激活因子和5-羟色胺的作用;

　　5、气道效应：非索非那丁可以增强β2-受体激动剂的支气管舒张作用，可抑制吸入变应原诱发的致敏豚鼠的支气管痉挛，并可以降低吸入乙酰甲胆碱引起的气道高反应性，而对气道内的嗜酸细胞没有影响。

　　【临床应用】

　　非索非那丁由Aventis公司生产，其在世界市场上的销售份额已占所有抗过敏药物的40%左右。临床研究表明非索非那丁有较强的支气管解痉效应，单次口服非索非那丁180mg可以产生比吸入色甘酸钠气雾剂大3-5倍的气道保护效应。临床研究证实，连续口服非索非那丁四周后，哮喘患者在症状评分、支气管解痉剂的用量、肺通气功能指标和气道反应性等方面均有显著改善，同时可以显著改善过敏性鼻炎的临床症状。以生活质量改善作为评价指标对1 948例季节性过敏性鼻炎服用60 mg，每日一次，结果表明非索非那丁不仅可以显著改善鼻部症状，而且还能提高患者的生活质量。目前非索非那丁已成为欧美各国治疗过敏性鼻炎、过敏性皮肤病和过敏性哮喘等过敏性疾病的主要药物。另外，由于近年来发现第二代抗组胺药物有配伍禁忌,且有一定的心脏毒副作用，而非索非那丁没有发现心脏毒性，上市后短短两年，在美国市场的使用量已上升为第二大品种并保持强劲增长势头。

　　【用法和剂量】有片剂、胶囊、混悬液三种剂型，用于过敏性鼻炎的临床推荐口服剂量为120mg，一日一次，或60mg每日2次;用于皮肤过敏疾病180mg一日一次;为预防夜间或清晨哮喘发作，睡前可顿服120-180mg/次。混悬液为5ml，含非索非那丁30mg。含本品60 mg和盐酸伪麻黄碱120 mg的Allegra D已在美国上市，主要用于12岁以上伴有鼻塞等鼻部症状的感冒患者。

　　【副作用】动物放射标记试验证实非索非那丁不通过血脑屏障，因而没有嗜睡和困倦等副作用。常规临床推荐剂量的常见副作用有口干、头晕，偶有头痛和恶心等，停药后可很快消失。由于非索非那丁对H1受体有较高的选择性，对H2受体影响很小，因此无抗组胺类抗过敏药物通常的影响胃酸分泌作用，也无抗胆碱作用和α1-受体阻滞作用。

　　【安全性】动物试验没有发现非索非那丁有心脏毒性，分别给狗和兔子高于成人常规口服剂量(60 mg,bid)的28倍和63倍,也没有延长QTc。临床试验也证实即使大剂量口服非索非那丁也不诱发心率失常，这是非索非那丁区别于其他抗组胺药物的最大特点。临床试验60 mg/次,bid，疗程6个月，或240 mg/次,qd,疗程12个月，未见QTc明显延长。对非索非那丁诱致人体的心律失常试验表明，能阻滞心脏钾通道所需的药物浓度是特非那丁的500倍以上，这是非索非那丁心脏毒性很低的主要原因。

　　【注意事项】

　　1.妊娠期和哺乳期妇女应慎用，FDA将非索那丁划为孕妇用药中较不安全的C类。

　　2.对本化合物或活性成分过敏者慎用。

　　二、左旋西替利嗪(levocetirizine)

　　【商品名】Xyral、迪皿

　　【体内过程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋体，口服吸收入血后与血浆蛋白的结合率高，口服左旋西替利嗪1小时后的作用较明显，持续时间分别达24.4小时，服药后6小时内的药效达峰值。药代动力学研究证实，由两种等量对映结构体组成的外消旋西替利嗪在体内的代谢无需经过肝脏，口服左旋西替利嗪4小时和8小时后血浆浓度几乎是右旋西替利嗪的两倍，其代谢产物主要从尿液排出，口服32小时后50%-60%的药物经尿液排泄，少量随粪便排出。

　　【药理机制】左旋西替利嗪由比利时UCB公司开发的，与非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有轻度的中枢神经系统抑制作用，研究表明西替利嗪的中枢神经系统抑制作用主要是其右旋体与脑内相关受体有一定亲合性有关，所以西替利嗪的单一光学异构体——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，但抗组胺活性仍与西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗过敏作用强于其它抗过敏药物是因为其药理机制较为广泛，除具有较强的拮抗H1受体作用外，还具有其它的抗变态反应机制，与哮喘病相关的药理机制包括抑制气道内以嗜酸细胞为主的炎性细胞的聚集和浸润、抑制肥大/嗜碱细胞的脱颗粒反应、抑制迟发相哮喘反应和增强β2-肾上腺素能受体激动剂的支气管扩张作用等。

　　为了研究西替利嗪对映结构体的疗效，在健康成人志愿者中采用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪(Ucb28557)对组胺导致的皮肤过敏反应进行随机、双盲和交叉试验，结果表明西替利嗪和左旋西替利嗪对组胺诱发的皮肤疹块和潮红有显著的抑制作用，2.5mg左旋西替利嗪抗组胺活性优于5mg西替利嗪，提示左旋西替利嗪的疗效优于西替利嗪，而另一对映体右旋西替利嗪没有显示拮抗H1受体的药效。

　　【临床应用】左旋西替利嗪于2001年2月上市,为第三代抗组胺药，是第二代抗组胺药西替利嗪的单一光学异构体，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如过敏性鼻结膜炎、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久和副作用少的优点。

　　【用法和剂量】临床常用剂量成人为5mg，每日一次。

　　【副作用】无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用;未发现第二代抗组胺药物(如特非那定、阿斯咪唑等)所具有的致心律失常作用。

　　【注意事项】适用人群广泛，可用于妊娠期和哺乳期妇女，美国FDA将之划定为孕妇用药的B类(比较安全)，临床用于儿童(包括婴儿)也是安全的。

　　三、地氯雷他定(Desloratadine)

　　【商品名】恩理思;芙必叮;Calrinex;Neoclarityn ;Aerius

　　【异名】DescarboethoxyIoratadine ;NEW 2001;脱羧氯雷他定;去氯雷他定;去乙氧基羰基氯雷他定

　　【化学名】8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并-[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶

　　【体内过程】口服吸收良好,口服约3小时达血浆峰值浓度, 消除半衰期约27小时，证据表明连续给药不会在体内产生有临床相关意义的药物蓄积，没有发现食物对地氯雷他定的代谢产生影响。

　　【药理机制】地氯雷他定为第二代抗组胺药氯雷他定的主要活性代谢产物，为长效三环类的第三代抗组胺药，其药理作用氯雷他定相似，但作用更强，副作用更少。人类口服地氯雷他定的药效约是氯雷他定的10至20 倍，在动物约是氯雷他定的2.5至4倍，在拮抗人类支气管平滑肌细胞的H1 受体的作用也强于氯雷他定，且具有强极性，不易通过血脑屏障。地氯雷他定对外周神经H1组胺受体选择性比氯雷他定更强、且作用时间长。地氯雷他定无中枢神经抑制作用，对酒精也无强化作用，因此对酒精引起的精神运动变化无易化(加强)作用，也没有发现抗胆碱作用，与氯雷他定等第二代抗组胺药物相比，地氯雷他定对心脏无毒性作用，Schering-Plough研究所的报道指出，高剂量地氯雷他定对受试者不产生心血管毒副作用，在该项研究中，24例健康受试者口服地氯雷他定45mg/天(临床用量的9倍)或安慰剂，连续10天，期间进行31次心电图监测，QTc延长幅度不超过6.5%(或24msec)，口服地氯雷他定的受试者的最大QTc为433msec，服用安慰剂的最大QTc为429msec，PR间期①及QRS时间无差异，表明地氯雷他定对心电图指标无明显影响，是一种安全有效的抗组胺药。

　　由于地氯雷他定是氯雷他定的代谢产物，其药理机制与氯雷他定相似，除可阻断组胺与H1受体的结合外，还有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介导的嗜碱/肥大细胞合成IL-4和IL-13的能力;②嗜碱/肥大细胞等炎性细胞膜稳定作用，抑制组胺、前列腺素等炎性介质的释放;③抑制RANTES等粘附分子的表达;④阻止炎性细胞的跨内皮运动和炎性细胞的趋化和浸润等作用。因此可以认为地氯雷他定是一种具有多途径拮抗变应性炎症性质的抗过敏药物。

　　【临床应用】地氯雷他定在美国已完成Ⅲ期临床研究，Schering-Plough公司已向FDA递交新药申请，尚未批准上市，但2001年1月已经获欧盟EMEA批准上市，我国也已经批准上市，用于成人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的治疗，也可用于哮喘病的辅助治疗。

　　地氯雷他定是一种迅速崩解的片剂配方，临床可用于治疗各类过敏性疾病，包括：季节性过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮肤病，与第一代和第二代抗组胺药物相比，具有作用强、起效快、作用时间长、毒副反应低等优点。

　　【用法和剂量】5mg/片，成人和12岁以上儿童每天5mg,虽然剂量仅为氯雷他定剂量的50%，而抗组胺作用更强。

　　【副作用】没有发现明显的心脏毒副作用，中枢神经抑制副作用的发生率很低，抗胆碱作用也较轻微，偶有眩晕、头痛、疲劳和口干等。与现有抗组胺药不同可与细胞色素酶抑制剂联合使用：Schering-Plough研究所的研究报告表明地氯雷他定与细胞色素P450抑制剂如酮康唑和合用无心血管毒副作用，在该项研究中，24例健康受试者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid连续10天，结果显示两者合用对受试者最大QTc及平均最大QTc无延长，另外，酮康唑对地氯雷他定的药代动力学参数无明显影响。地氯雷他定最常见的毒副反应为头痛，合用酮康唑不增加头痛的发生率。

　　【注意事项】

　　1.由于对12岁以下儿童的安全性和药效学资料尚无定论，故暂时不推荐用于12岁以下儿童;

　　2. 有严重肝、肾功能损害者慎用，

　　3.可从乳汁分泌,故哺乳期妇女禁用，妊娠期妇女也应慎用