四、西替利嗪(Cetirizine)

　　【商品名】西可韦(Virlex)、赛特赞(Cetrizet)、斯特林(Ceteine)、仙特明(Zyrtec)、 疾立静(Zirlex) 、杰捷(滴剂)、达内、希特瑞、敏达、盐酸西替利嗪

　　【异名】Cetirizine Hydrochloride

　　【化学名】(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙酸二盐酸盐

　　【性状】本药的盐酸盐为白色粉末,味微苦,无其他异味。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点为225℃。

　　【体内过程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服10mg可在1小时左右达血浆峰值浓度,成年人的血浆峰值浓度为257微克/L,儿童为980微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人为6.7-10.9小时,儿童为7.0小时,老年人为11.8小时,老年人的半衰期延长可能与肾功能减退有关，在肾功能不全的患者的半衰期可延长至21小时。与其他抗组胺药物不同的是,西替利嗪口服后很少经肝脏代谢,主要以原形从肾脏排出，给药后的5天内，70%的药物从肾脏排出，仅10%的从消化道排出。

　　【药理机制】西替利嗪是一种具有多种抗过敏机制的羟嗪代谢产物，是哌嗪的衍生物，分子式为C21H25CIN2O3.2HCI，分子量为461.81。 该药以其疗效显著和副作用较少已成为第二代抗组胺药中的主要药物。研究已经证实，羟嗪抗组胺作用的主要活性成份就是西替利嗪，口服羟嗪后60%的羟嗪侧链氧化后代谢成西替利嗪,给予单次剂量的羟嗪25mg观察证实,2小时羟嗪达血浆峰值浓度,4 小时西替利嗪达血浆峰值浓度。西替利嗪临床上主要用于治疗各种过敏性皮肤病、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，近年来在防治过敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通过多途径阻断Ⅰ型变态反应的发生过程，其拮抗气道炎症的药理机制主要有以下几方面：

　　1.抗组胺作用：西替利嗪对H1受体具有高度的选择性，对H1受体的选择性优于其它抗组胺药物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和扑尔敏等，具有较强的抗组胺作用。临床研究证实西替利嗪可以强力地拮抗由吸入组胺所诱发的支气管痉挛和降低组胺诱发的气道高反应性，其作用强度也大于其它第二代抗组胺药物。

　　2.抑制气道内炎性细胞的聚集和浸润：20世纪80年代末，动物实验就证实西替利嗪可以显著抑制由吸入变应原所导致的狗支气管内的嗜酸细胞游走和浸润。临床研究发现给予哮喘病患者西替利嗪15mg，每日两次，8 天后可以显著地降低由变应原所诱发的支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞的增多，从而提示西替利嗪治疗过敏性哮喘的机理可能与抑制嗜酸细胞有关。研究表明西替利嗪还可抑制特应性患者体内T细胞的趋化活性及游走，其机理可能与选择性抑制T细胞表面的几种粘附分子的表达有关，这可能是西替利嗪的抑制嗜酸细胞游走和浸润的主要作用机制。

　　3.抑制肥大细胞脱颗粒反应：动物实验表明西替利嗪可以抑制P物质诱发的豚鼠肥大细胞的脱颗粒反应,近年来证实西替利嗪还可抑制IgE诱导的人嗜碱细胞脱颗粒反应, 西替利嗪的肥大细胞膜稳定作用可能是其抗气道变应性炎症的主要机制之一。

　　4、抑制迟发相哮喘反应：研究证实西替利嗪可以抑制迟发相哮喘反应，Wasserfallen等给予哮喘患者口服较高剂量的西替利嗪(15mg，每日两次)，口服一周后可双相阻断由变应原诱发的速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。由于在慢性哮喘的研究中，迟发相哮喘反应比速发相哮喘反应能更加确切地反映哮喘的慢性炎症过程，因此，西替利嗪抑制迟发相哮喘反应的作用提示其在拮抗气道慢性炎症中具有重要的作用。

　　5、增强β2-受体激动剂的支气管扩张作用：Advenier 等通过对人类离体支气管的研究证实， 西替利嗪可以增强β2-受体激动剂的支气管扩张效应。

　　【临床应用】自1987-1995年间有11项研究采用了随机、双盲、交叉试验以及多中心方法观察和比较了西替利嗪与其他第二代抗组胺药物或安慰剂的作用，所有研究结果均证实西替利嗪在防治哮喘中有较好疗效，其中5项以特非那丁或氯雷他定为对照,其余为安慰剂对照试验。所有结果表明西替利嗪不仅可以显著地改善哮喘患者的临床症状和肺通气功能，还有一项试验结果表明西替利嗪还可降低哮喘患者对组胺的气道高反应性。Grantd等对186例合并过敏性鼻炎的哮喘患者进行了多中心、随机的双盲研究，结果证实每日口服西替利嗪10mg，一周后即可同时缓解过敏性鼻炎和过敏性哮喘的上、下呼吸道症状，在治疗5-6周后疗效更为显著，提示采用常规剂量的西替利嗪也可以改善过敏性哮喘患者的临床症状。

　　【用法和剂量】西替利嗪主要用于轻度持续性哮喘的防治，用于防治哮喘病的常用剂量成人为10-20mg，每日1次。为预防夜间哮喘发作，可在睡前一次服用10-20mg。儿童的口服剂量为2.5-5mg，每日1次，可采用西替利嗪滴剂(杰捷)。

　　【副作用】与第一代抗组胺药物相比，西替利嗪的副作用小，安全范围广。许多研究对西替利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用进行了比较和观察,结果证实即使每日口服60mg西替利嗪也不会对心脏QT间期产生影响。其副作用主要包括轻微的镇静作用、口干，偶尔出现头痛和眩晕等。与其他第二代抗组胺药物相似，近年来发现西替利嗪也有轻微的心脏副作用，在世界范围仅有诱发2例心脏猝死的报导，明显少于特非那丁、阿司米唑和氯雷他定，但也应给予一定重视。

　　【注意事项】

　　1.有肾功能损害的患者应适当降低剂量;

　　2.可用于妊娠期和哺乳期妇女，FDA将西替利嗪划为孕妇用药的B类(较安全);

　　3.对本品成份过敏者禁用;

　　4.治疗剂量下不会加强酒精的效应,但应注意。

　　五、氮卓斯丁(Azelastine)

　　【商品名】Azeptin ASTELIN

　　【异名】Azelastine hydrochloride 盐酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪

　　【化学名】(±)-4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂卓基-4)1(2H)酞嗪酮盐酸盐

　　【性状】白色结晶粉末,无臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或无水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔点为225-229℃。

　　【体内过程】分别口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小时达血浆峰值浓度，峰值浓度分别为0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日两次，每次3mg连续口服3-4天可使血浆浓度稳定在3-4ng/ml;口服1-3mg 时达血浆峰值浓度时间为4小时，口服4mg时为5小时。氮卓斯丁的生物半衰期约为16-25小时。 口服后以肝脏代谢为主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小时内仅有2.5%以原形从尿中排出，1.2%从粪便排出;口服4.4mg时，120小时内经肾脏排泄25%, 经消化道排泄为53.2%。代谢产物中的去甲基盐酸氮卓斯汀为活性成分，半衰期约为42小时。

　　【药理机制】自1981年在日本发现氮卓斯丁以来，许多实验室对其进行了广泛的基础和临床药理研究，但至今其药理机制尚未完全阐明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式为C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模拟酮替芬的化学结构，经过结构改造而成，因此不仅在结构上与酮替芬相似，在药理机制和临床效应方面也非常接近。最初认为其仅具有H1受体拮抗作用，因此被列为抗组胺类抗过敏药物，但进一步研究证实，氮卓斯丁除具有拮抗组胺作用外，尚有多种抗过敏机制，被认为是一种作用较强的、作用时间长、具有抗气道炎症性质，兼有改善过敏性鼻炎症状的哮喘治疗新药。氮卓斯丁广泛的药理作用和良好的临床疗效引起了临床医生的关注，在欧美各国已广泛使用。目前认为氮卓斯丁治疗哮喘的机理至少有以下几个方面作用：

　　1、直接阻断组胺与H1受体的结合：氮卓斯丁具有选择性地结合H1受体的药理活性，其对H1受体的结合作用是所有抗组胺药物中最强的，由于其与H1受体的结合是一种非竞争性的结合形式，不易被局部的高浓度组胺所替代。

　　2、抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯：氮卓斯丁可以增强肥大细胞的膜稳定性，抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质，其抑制抗原及非抗原刺激导致的肥大细胞释放组胺的作用比酮替芬、色甘酸钠、茶碱和阿司咪唑强5000倍。其机理为氮卓斯丁可以抑制细胞内的5-脂氧合酶的活性，阻断钙离子内流，增加了cAMP水平而起到肥大细胞膜稳定作用。动物实验表明，氮卓斯丁可以显著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大细胞/ 嗜碱细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质的活性。氮卓斯丁可在肺和气道内被肺泡巨噬细胞选择性地吸收，并抑制其释放细胞因子和白细胞三烯。氮卓斯丁对由变应原、A23187和48\80复合物诱导的人肥大细胞的释放活性也有明显地抑制作用,但对肥大细胞的自发性释放均无作用;当氮卓斯丁的浓度在1-30umol\L时,其可以抑制肥大细胞释放白细胞三烯,作用强度是剂量依赖性的。

　　3、拮抗其他炎性介质：动物实验表明，氮卓斯丁可以显著抑制硫肽白三烯诱发的豚鼠实验性哮喘。临床研究表明氮卓斯丁可以显著地抑制人类吸入硫肽白三烯所诱发的支气管平滑肌痉挛活性。此外动物试验还先后证实了氮卓斯丁可以拮抗缓激肽、P物质、5-羟色胺和血小板激活因子等炎性介质。其中以拮抗白细胞三烯的作用较强。

　　4、抑制气道炎性细胞的数目和释放活性：动物实验证实氮卓斯丁可以显著减少哮喘豚鼠变应原吸入激发试验后诱发的嗜酸细胞数目的增加。研究还证实氮卓斯丁还可抑制小鼠体内巨噬细胞合成白细胞介素-1和TNF-α的能力。近年发现氮卓斯丁可以抑制人类的嗜酸细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞合成和释放硫肽白三烯，同时还可抑制哮喘患者的嗜酸细胞合成PAF 的能力。

　　5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP的浓度：

　　6、增强气道内β2肾上腺素能受体的敏感性, 逆转长期使用β2受体激动剂引起的β2肾上腺素能受体的低调节。

　　氮卓斯丁除具有以上药理作用外，还可抑制迷走神经释放乙酰胆碱的作用和阻止靶细胞钙离子内流的作用等，长期服用还可降低气道高反应性。

　　【临床应用】

　　氮卓斯丁是由德国Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一种口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗组胺类抗过敏药物，具有较强的气道抗炎效应。现已经在欧美等10余个国家上市，1997年氮卓斯丁气雾剂获美国FDA批准。从目前的研究状况来看氮卓斯丁是一种很有前途的、具有抗炎性质的治疗哮喘的新药。临床研究表明单次口服氮卓斯丁8.8mg可缓解支气管痉挛达6-8小时，其支气管解痉效应接近吸入β2-受体激动剂，强于茶碱缓释剂。变应原支气管激发试验前口服氮卓斯丁8mg可以双相抑制速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。每日2次，每次4mg，连服二周可显著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通气指标方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，与口服茶碱缓释片700mg/日或酮替芬20mg/日的疗效相似。 低剂量氮卓斯丁在防治轻中度哮喘中也取得了良好的疗效，在一项对54例哮喘患者的观察证实，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在连服两周后症状得以明显改善，四周和六周后分别有74%和81%的患者症状明显改善，肺功能也得以明显好转。最近，一个国际联合研究氮卓斯丁的小组的研究结果认为，氮卓斯丁在缓解哮喘症状方面明显优于安慰剂。

　　在几项对小儿哮喘的疗效观察中证实，3-5岁的哮喘患儿每日2次，每次1mg ，用药期间轻中度哮喘患儿的临床症状可以完全得以控制;中重度哮喘患儿可以明显减少哮喘的发作次数和减轻发作的严重程度，肺功能指标明显改善;在5 岁以上的患儿每日2次，每次5mg也取得了相似的疗效，在对136例5-12岁的哮喘儿童， 给予氮卓斯丁2-4mg,每日两次,可以取得优于口服酮替芬1mg,每日两次的疗效。

　　氮卓斯丁在改善哮喘症状的同时，还同时具有改善过敏性鼻炎和异位性皮炎的作用，对改善哮喘患者的特应性素质有一定作用。

　　【剂型和剂量】盐酸氮卓斯丁片剂，有每片4mg和2mg两种。成人和12 岁以上青少年的临床推荐剂量为4mg，每日2次;为预防夜间凌晨的哮喘发作，可于睡前顿服8mg。对于6- 12岁的儿童可给以2mg，每日2次。此外该药已制成MDI吸入剂型和供儿童使用的0. 2%的颗粒制剂投放市场。

　　【副作用】氮卓斯丁的副作用发生率较低，且较为轻微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用总发生率为7—14%，而8mg/天为18—25%。口服给药时的副作用主要是嗜睡和倦怠感，发生率为3-18%,;味觉异常也较为常见，发生率在2-26%; 其他不良反应较为少见，包括偶有口干、恶心、食欲不佳、腹痛、腹泻、手足麻木、体重增加、颜面发热、药物疹和肝脏酶活性增加，其发生率在均在5%以下。吸入给药时副作用明显减少。志愿者口服大剂量氮卓斯汀的研究表明，本品与红霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶碱之间无相互作用;对合用红霉素或酮康唑的病人进行检测，未发现影响心脏的传导系统。

　　【注意事项】

　　1. 动物实验证实大剂量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期妇女应慎用本品。FDA将氮卓斯丁划为孕妇用药的C类(较不安全);

　　2. 目前尚无对新生儿和婴幼儿安全性的研究资料。

　　3.因有嗜睡副作用，驾驶员等具有危险性的机械操作者应禁用或慎用。

　　4.酒精可以增强氮卓斯丁的中枢抑制作用，因此服药期间不应饮酒。

　　白天服用无嗜睡的抗过敏药物如仙特明,开瑞坦等白天一片,晚上睡前再服有嗜睡性的抗过敏药物一片如扑尔敏,安太乐,去氯羟嗪等,这类药物有嗜睡性.抗过敏药物治疗开始足量,控制到持续2周不出现皮疹,再减量,将白天的药物改为隔日一片,渐减量至每周一次,可以停药.全疗程3-6个月.如果减量后开始有反复说明减量过早,应该恢复到最初的治疗剂量,再维持秩序1-2周,再减量.

　　录雷他丁片，抗过敏无嗜睡

　　非索非那丁：口服0.5-1小时出现抗组胺作用，1-3小时血药浓度达峰值，平均为1.3 h。半衰期为11-15小时，平均为14.4 h，蛋白结合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。疗效可持续约18-24小时，因此可每日1次给药。

　　地氯雷他定：口服约3小时达血浆峰值浓度, 消除半衰期约27小时，证据表明连续给药不会在体内产生有临床相关意义的药物蓄积，没有发现食物对地氯雷他定的代谢产生影响。

　　左旋西替利嗪：口服1小时后的作用较明显，服药后6小时内的药效达峰值，半衰期为10小时，持续时间分别达24.4小时。

　　例题：

　　1.对异丙嗪，那一项是错误的(E)

　　A.是H1受体阻断剂 B.有明显的中枢抑制作用 C.有止吐作用

　　D.有抗过敏作用 E. 能抑制胃酸分泌

　　2.H1受体阻断药最常用于下列何种变态反应性疾病(C)

　　A.过敏性休克 B.支气管哮喘 C.荨麻疹

　　D.过敏性鼻炎 E.药物性皮疹

　　3.用H1受体阻断药无效的是(C)

　　A.皮肤粘膜变态反应疾病 B.晕动症 C.胃溃疡

　　D.妊娠呕吐 E.输血反应