第五节 核苷酸代谢

　　核酸消化吸收：

　　食物中的核酸主要以核蛋白的形式存在。受胃酸的影响，核蛋白在胃中分解成核酸和蛋白质。核酸进入小肠后在胰液和肠液中的各种水解酶的催化下不断水解。

　　核苷酸的2条合成途径：

　　从头合成(肝)：合成是从氨基酸、一碳单位、CO2等小分子开始。

　　补救合成(脑和骨髓)：以嘌呤碱和嘧啶碱为原料合成。

　　一、嘌呤核苷酸的代谢

　　(一)嘌呤核糖核苷酸的合成

　　1.从头合成途径：

　　(1)5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)的合成：由ATP及5-磷酸核糖在PRPP合成酶催化下合成。

　　(2)次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成：PRPP先脱去焦磷酸而以核糖第一碳与来源于谷氨酰胺的-NH2相结合, 然后依次将甘氨酸、一碳单位、CO2等基团连接上去，生成次黄嘌呤核苷酸(IMP)。

　　(3)由IMP合成AMP和GMP

　　2.补救合成途径：

　　以PRPP和嘌呤碱为原料，经酶催化形成嘌呤核苷酸。

　　腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)：催化腺苷酸的合成。

　　次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)：催化IMP与GMP的合成。

　　HGPRT部分缺陷或完全缺陷：分别引起痛风和自毁容貌症(Lesh-Nyhan)

　　3、嘌呤核苷酸的抗代谢物：可竞争性抑制嘌呤核苷酸的合成，从而进一步阻止核酸与蛋白质的生物合成，达到抗肿瘤目的。

　　嘌呤类似物：6-巯基嘌呤(6MP)，6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。

　　谷氨酰胺类似物：氮杂丝氨酸、 6-重氮-5-氧去甲亮氨酸等。

　　叶酸类似物：氨喋呤和甲氨喋呤(MTX)可竞争性抑制FH2合成酶。

　　(二)嘌呤核苷酸的分解代谢

　　分解部位：肝、小肠和肾。

　　分解过程：尿酸是嘌呤碱的最终代谢产物。

　　嘌呤和嘧啶的分解代谢途径没有差别。

　　合成过程是耗能过程，由ATP供能。

　　6MP在临床上最常用。

　　MTX常用于治疗白血病。

　　1、次黄嘌呤的生成：AMP和GMP首先分别脱氨和氧化脱氨生成IMP。IMP在核苷酸酶、核苷磷酸化酶的作用下生成次黄嘌呤。

　　2、尿酸的生成：黄嘌呤氧化酶首先催化次黄嘌呤氧化生成黄嘌呤(黄嘌呤也可来自鸟嘌呤)，再催化黄嘌呤进一步氧化生成尿酸。

　　3、痛风症：健康成人体内尿酸含量为0.12～0.36mmol/L。男性略高于女性。肾是其排泄器官。尿酸含量高于0.48mmol/L时，尿酸盐晶体沉积在关节、软骨、软组织和肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病。引起痛风症(gout)。

　　临床上常用别嘌呤醇(allopurinol))治疗痛风。别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，故可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成。别嘌呤醇可与PRPP反应生成别嘌呤醇核苷酸，这不仅消耗PRPP，还作为IMP的类似物反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。

　　二、嘧啶核糖核苷酸代谢

　　(一)嘧啶核糖核苷酸的合成

　　1.嘧啶核苷酸的从头合成：

　　不同于嘌呤核苷酸的是嘧啶环合成之后才与核糖磷酸结合。

　　(1)嘧啶环合成：利用天冬氨酸，谷氨酰胺、CO2，以合成氨基甲酰磷酸(由位于胞液中CPS-Ⅱ催化)为起点，合成嘧啶环。

　　(2)UMP和CMP合成：嘧啶核苷酸的核糖核酸部分也是由PRPP提供的，最先合成的是UMP。再从UMP转变为CMP(是在三磷酸核苷酸水平上进行的)。

　　2.嘧啶核苷酸补救合成：以尿嘧啶磷酸核糖转移酶最为重要。

　　(1)磷酸核糖转移酶催化嘧啶碱接受来自PRPP的磷酸核糖基。

　　(2)嘧啶碱在核苷磷酸化酶催化下，先与核糖-1磷酸反应，生成嘧啶核苷，后者在嘧啶核苷激酶催化下，磷酸化生成核苷酸。

　　3、嘧啶核苷酸抗代谢物

　　嘧啶核苷酸的抗代谢物是嘧啶、氨基酸或叶酸的类似物。5-氟尿嘧啶(5-FU)是临床上常用的抗肿瘤药物。

　　(二)嘧啶核苷酸的分解代谢

　　胞嘧啶脱氨基转化成尿嘧啶，并继之再还原成二氢尿嘧啶。二氢尿嘧啶水解开环，最终生成NH3、CO2及β-丙氨酸。T通过类似的过程开环分解

　　看图说明：反应过程。

　　代谢与疾病：痛风症的发生与治疗。

　　强调：嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的不同点。

　　掌握：最终代谢物。

　　成NH3、CO2及β-氨基异丁酸而随尿排出。

　　β-氨基异丁酸进一步代谢或直接随尿排出，食入DNA丰富的食物或经放射线治疗或化学治疗的癌症病人，尿中β-氨基异丁酸等物的排出增多。

　　三、脱氧核糖核苷酸的合成

　　(一)脱氧核糖核苷酸的生成过程

　　脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而来(核糖核苷酸还原酶)还原反应在二磷酸核苷水平上进行。

　　脱氧胸腺嘧啶核苷酸(TMP)是脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)经甲基化而生成的。由胸腺嘧啶核苷酸合成酶催化并需N5，N10-亚甲基四氢叶酸提供一碳单位。dUMP由dUDP水解或dCMP脱氨生成，以后者为主。

　　(二)脱氧核糖核苷酸的抗代谢物

　　5-FU在体内可以转化成氟尿嘧啶脱氧核苷一磷酸(FdUMP)，FdUMP与dUMP的结构相似，是胸苷酸合成酶的抑制剂，合TMP合成受阻。

　　MTX抑制二氢叶酸还原酶阻断TMP的合成。

　　阿糖胞苷可抑制CDP还原成dCDP，从而直接抑制DNA的合成。

　　四、核苷一磷酸、核苷二磷酸和核苷三磷酸的相互转化

　　核苷三磷酸是合成核酸及贮存能量的活性形式。在特异的核苷一磷酸激酶的催化下，核苷一磷酸利用ATP作磷酸基的供体，转化为核苷二磷酸。

　　腺苷酸激酶催化AMP、ADP和ATP之间的相互转化。

　　核苷二磷酸与核苷三磷酸之间的相互转化是由核苷二磷酸激酶催化的。此酶的特异性没有核苷一磷酸激酶特异性高。

　　五、核苷酸代谢障碍

　　参与核苷酸代谢的某些酶的先天性缺陷或调节机制异常可引起核苷酸代谢障碍。嘌呤核苷酸代谢的遗传缺陷较嘧啶核苷酸的多见。

　　痛风症：PRPP酶或HGPRT缺陷。

　　Lesch-Nyhan综合症：HGPRT完全缺陷。

　　免疫缺陷：腺苷脱氨酶(ADA)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷。

　　肾结石：腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)完全缺陷。

　　黄嘌呤尿：黄嘌呤氧化酶完全缺陷。

　　复习：碱基U和T的结构。

　　5-FU、MTX、阿糖胞苷等常作为抗肿瘤药物。

　　例题：

　　1.嘌呤核苷酸从头合成时首先生成的是：

　　A.GMP

　　B.AMP

　　C.IMP

　　D.ATP

　　E.GTP

　　2.人体内嘌呤核苷酸分解的终产物是：

　　A.尿素

　　B.肌酸

　　C.肌酸酐

　　D.尿酸

　　E.β丙氨酸

　　3.最直接联系核苷酸合成与糖代谢的物质是：

　　A.葡萄糖

　　B.6磷酸葡萄糖

　　C.1磷酸葡萄糖

　　D.1，6二磷酸葡萄糖

　　E.5磷酸葡萄糖

　　参考答案

　　1.C 2.D 3.E