第四节　免疫耐受

　　免疫耐受(immune torlerance)是指机体对抗原刺激表现的一种特异性不应答现象，属负免疫应答的范畴。引起免疫耐受的抗原称为耐受原(torlerogen)。耐受原可以来自异己抗原，也可以是自身抗原。针对自身抗原的免疫耐受称自身耐受(self torlerance)。

　　免疫耐受与免疫缺陷或药物引起的免疫抑制不同，其作用具有特异性，只对特定的抗原不应答，对其它抗原仍能进行正常应答，而后者则无抗原特异性，对各种抗原均呈不应答。

　　免疫耐受与免疫 应答一样是机体免疫功能的重要组成部分。对自身抗原的耐受在维持自身稳定，避免自身免疫病的发生中具有重要意义。

　　一、诱发免疫耐受的条件

　　诱发免疫耐受取决于抗原和抗体两方面的因素。

　　(一)抗原方面

　　1. 抗原的物理性状 颗粒性抗原如细胞、细菌等多为免疫原，易诱导免疫应答;而小分子可溶性抗原如血清蛋白、脂多糖等多为耐受原，易诱导免疫耐受。血清丙种球蛋白聚体是免疫原，而非聚体为良好的耐受原。

　　2. 抗原剂量 一般而言，抗原剂量适宜能诱导免疫应答，剂量太低或太高均易引起免疫耐受。小剂量抗原引起的耐受称为低带耐受;大剂量抗原引起的耐受称为高带耐受。通常 TI-Ag 诱导免疫耐受所需抗原剂量较高，而 TD-Ag 无论低剂量还是高剂量均可诱导耐受。

　　3. 抗原免疫途径 根据不同途径注入抗原后诱发免疫耐受难易程度的差异，按易于引起耐受排序为：静脉注射 > 腹腔注射> 皮下、肌肉注射。

　　此外，口服抗原，可诱导胃肠道局部粘膜免疫，而致全身免疫耐受。此种现象称为耐受分离(split tolerance)。

　　4. 抗原决定基特点 用鸡卵溶菌酶(HEL)免疫小鼠可诱导免疫耐受。如去除 N 端 3 个氨基酸，可诱导抗体产生，这是因为 HEL N 端氨基酸构成的抗原决定基能诱导免疫耐受，去除 3 个氨基酸后其决定基结构发生改变所致。

　　(二)机体方面

　　1 .免疫状态：机体的免疫细胞发育程度与免疫耐受的建立密切相关。胚胎期或新生期由于免疫细胞未成熟较易诱发耐受;成年期免疫细胞已发育成熟，不易建立免疫耐受。在医学实践中常采用幼龄动物进行耐受性实验。若诱导成年机体免疫耐受，则需与其它免疫抑制措施如全身淋巴组织照射、应用免疫抑制药物等联合应用，才能取得满意的效果。

　　2 .种属和品系 动物的种属和品系对建立免疫耐受也有一定影响，如大鼠和小鼠，无论在胚胎期还是新生期均可诱发免疫耐受，但兔、有蹄类和灵长类只在胚胎期才能建立耐受;用 0.1mg 人丙种球蛋白( HGG)可诱导 C57BL / 6 小鼠发生耐受，对 A / J 小鼠则需 1mg ，而对 BALB / C 小鼠即使注射 10mg 也难以建立耐受。

　　二、产生免疫耐受的机制

　　免疫耐受可分为中枢耐受和外周耐受两种类型。中枢耐受是指 T 、 B 细胞在发育过程中接触自身抗原所形成的耐受，此种耐受持续终身。外周耐受是指 T 、 B 细胞已发育成熟或具有功能后对自身抗原和异己抗原产生的耐受。此种耐受往往由某些诱导因素引起，随着诱导因素的消失，耐受可逐渐解除。两类耐受的形成机制不尽相同，分述于下：

　　(一) 中枢耐受

　　在中枢免疫器官发育的 T 细胞和 B 细胞可与其微环境基质细胞接触，通过巨噬细胞、树突状细胞作用，针对基质细胞表面自身抗原的自身应答性淋巴细胞引发阴性选择，导致克隆消除。但中枢免疫器官基质细胞只表达体内各组织细胞的共同自身抗原，并不表达体内外周器官的组织特异性抗原，因此针对外周器官组织特异性抗原的自身应答性淋巴细胞克隆未被消除，他们是机体发生自身免疫病的物质基础。

　　(二) 外周耐受

　　1 .克隆不应答 ①绝大多数外周组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身应答性 T 及 B 细胞。②有些表达组织特异性抗原的细胞因不表达 B7 和 CD40 。在无炎症情况下， APC 亦不能活化，故自身应答性淋巴细胞只能识别抗原产生第一信号，不产生第二信号，从而使细胞内信号被中断，细胞不能充分活化，致克隆无能状态(clonal anergy)。③体内也有一些组织特异性自身抗原虽能活化自身应答性淋巴细胞，但正常情况下其只与自身应答性淋巴细胞并存，不引起自身免疫病，称为免疫忽视( immunological igrorance)。如免疫隔离部位表达的组织特异性抗原，因无机会活化自身应性 T 细胞克隆，使之处于免疫忽视状态。

　　2 .缺乏 TH 细胞的辅助作用

　　TD 抗原刺激 B 细胞产生抗体需 TH 细胞的辅助，若缺乏 TH 细胞的作用， B 细胞则不能活化。体内某些组织特异性抗原可被自身应答性 B 细胞识别，但自身应答性 TH 细胞不活化，因此， B 细胞处于免疫忽视状态。在感染时， TH 细胞经旁路途径活化，可辅助自身应答性 B 细胞产生抗体，致自身免疫病。

　　3 . TS 细胞的作用 动物实验证明：耐受动物体内存在 TS 细胞。将耐受动物 T 细胞转输给同品系正常动物后，可使后者获得耐受性。一般认为， TS 细胞是通过释放 TGF- β，抑制 TH 细胞和 TC 细胞功能，引发免疫耐受的。

　　三、免疫耐受与临床

　　免疫耐受在临床上的意义是多方面的。维持正常生理免疫耐受可避免自身免疫病的发生，而对病原体或肿瘤细胞发生免疫耐受，又可导致感染迁延及肿瘤的发生。临床上在防治某些疾病如过敏、自身免疫病及异体移植时，常常需建立或恢复免疫耐受，而对慢性感染和肿瘤患者则应采取打破免疫耐受的措施。

　　(一)建立或恢复免疫耐受

　　建立免疫耐受，可从抑制特异性免疫应答及拮抗免疫原两方面入手。目前常用的方法有：

　　1 .口服免疫原。在小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和非肥胖性糖尿病(NOD)模型中，通过口服碱性髓壳蛋白 (MBP) 或胰岛素，可缓解病情。

　　2 .静脉注射抗原。静脉注射无聚体抗原，可诱导免疫耐受。在器官移植前，给受者输入表达同种异型抗原的供者血细胞，可延长移植器官的存活。

　　3 .移植骨髓及胸腺。 对某些自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)或同种异型器官移植前，移植同种异型骨髓或胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受，可缓解自身免疫病及延长移植物存活时间。

　　4 .减敏疗法 在Ⅰ型超敏反应中，对已查明但又难以避免再接触的变应原如花粉、尘螨等，采取小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原的方法，诱导 IgG 的产生，抑制 IgE 的产生，以达到防治过敏的目的。

　　5 .防治感染 某些病原体与自身组织有共同抗原，感染机体后诱导产生的效应 T 、 B 细胞对自身组织细胞亦有攻击作用。此外，自身应答性 TH 细胞也可因感染等被旁路激活，从而辅助自身应答性 B 细胞产生自身抗体。因此防治感染可减少自身免疫病的发生或使之缓解。

　　6 .诱导产生拮抗自身应答性淋巴细胞的抗独特型 T 细胞。将针对自身应答性 T 细胞表达的独特型 TCR ，经基因克隆制备重组蛋白，诱导抗独特型 T 细胞产生，从而特异性拮抗对自身组织有攻击作用的效应免疫细胞。也是治疗自身免疫病的一个重要方向。

　　7 .自身抗原拮抗肽的使用 根据抗原竞争抑制原理，应用自身抗原拮抗肽抑制自身抗原对自身应答性淋巴细胞的活化。此方面的机制现正在通过动物实验验证。

　　(二)打破免疫耐受

　　目前采取的打破免疫耐受的主要措施有：

　　1 .免疫原及免疫应答分子的应用 一般肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原(TSA)及相关抗原(TAA)密度低。 MHC 分子、 B7 、 CD40 下调，不足以活化免疫应答细胞。应用由 TSA / TAA 重组蛋白制备的肿瘤多肽疫苗及对肿瘤细胞转染 MHC 、 B7 或 CD40 基因可诱导抗肿瘤免疫。

　　2 .合理使用细胞因子及其抗体 许多细胞因子有抗感染和抗肿瘤的作用。如 IFN- α对病毒性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎有较好疗效;用 IFN- α与 IL-2 治疗恶性肿瘤疗效确切;由于肿瘤细胞可分泌 TGF- β抑制免疫，用 TGF- β抗体拮抗 TGF- β的作用，对治疗肿瘤也具有一定意义。

　　3. 其它免疫增强剂的作用 转移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等增强剂可通过不同方式增强机体的免疫功能，在临床上被广泛用于感染和肿瘤治疗。