2017公卫执业医师_卫生毒理学章节考点:第九单元外来化合物的免疫毒性作用及其试验方法
来源 :中华考试网 2016-11-15
中第九单元 外来化合物的免疫毒性作用及其试验方法
第一节 外来化合物对免疫功能的影响
一、免疫毒理学概念
免疫毒理学(immunotoxico1ogy)是毒理学与免疫学间的边缘学科,也是毒理学的一个新分支。它主要研究外来化合物和物理因素对人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的,是一门十分年轻的学科。
很多外来化合物、各种化疗药物及物理因素都会引起免疫功能产生一定的变化,而且这种变化往往在其它毒性症状之前发生。因此研究外来化合物对免疫功能的影响,一方面可对它们的毒性作出全面的评价,另外还可从免疫功能的检查中寻求外来化合物对机体损伤的早期检测指标。
很多外来化合物是一些小分子的物质,特别是金属,它们本身的分子量很小,不能引起免疫应答,但在进入机体的过程中能与某种蛋白结合形成完全抗原;抗原刺激机体产生免疫反应。这些化学物质所引起的毒性反应并不一定遵循剂量—反应关系。研究外来化合物对免疫功能的影响,有助于对其造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。
二、影响免疫功能的外来化合物
许多外来化合物(药物、食品添加剂)及物理因素(电离辐射、微波、高温)等,都会引起免疫功能改变。
1. 具有免疫抑制的外来化合物
(1)多卤代芳香族:多氯联苯(PCB)、多溴联苯、四氯二苯对—二恶英、六氯苯等。
(2)多环芳烃类:苯蒽、7,12—二甲基苯蒽、三甲基胆蒽、苯并(a)芘等。
(3)有机氯和有机磷农药: DDT、敌百虫、甲基对硫磷等。
(4)金属:铅、镉、砷、汞、锌、铜、甲基汞等。
(5)其它:二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧、氯乙烯、苯、苯乙烯等。
2. 引起自身免疫的外来化合物
(1)各种药物:抗高血压剂、抗心律失常剂、抗惊厥剂、抗菌剂。
(2)各种金属:锂、金、汞、镉等。
(3)其它化学物:乙醇、氯乙烯、甲基胆蒽、苯尿噻唑等。
3. 引起过敏反应的外来化合物
有抗氧化剂、抗生素(新霉素、先锋霉素、青霉素等)、 氯胺T、 二异氰酸酯、二氯酚、乙二胺、甲醛、金属(铂、镍、铍、汞)等。
三、外来化合物对免疫系统作用的特点
1. 反应的灵敏性
很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。如小鼠长期接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表现出明显中毒反应之前,却出现免疫功能改变。又如原苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时,发现许多污染物引起变态反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级。
2.反应的复杂性
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应,它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。如给抗原前给动物腹腔注射镉,可观察到动物抗体生成细胞(PFC)增加;但在给抗原后2天给镉,则PFC明显减少。氨基硫羰基咪唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用,但当剂量加大时抑制作用反而不明显。
很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。例如皮质类固醇损伤辅助T细胞,而环孢菌素对各类T细胞均有损伤作用。环磷酰胺主要对活化增殖的细胞有毒性,而且对B细胞的毒性比T细胞大。
四、外来化合物对免疫功能影响的表现
(一)使免疫功能受到抑制或免疫缺损
很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用,包括体液免疫功能和细胞免疫功能,抑制程度取决于接触的剂量。如苯并(a)芘、多氯联苯(PCB)、多溴联苯等。
(二)改变宿主的防御机制、降低机体抵抗力
机体在接触外来化合物后,可以改变其对细菌、病毒、寄生虫以及可移植肿瘤和自发肿瘤的抵抗力,通常由于细胞介导免疫或体液免疫严重抑制而造成宿主对一些感染因子敏感性增加,抵抗力下降。
如动物接触臭氧、二氧化硫、二氧化氮、光化学烟雾、汽车废气、铅尘、氧化镍等外来化合物会造成肺部防御能力受损,表现在死亡率和杀死细菌率、细菌的繁殖及侵入血循环等方面的变化。
(三)产生变态反应
变态反应是病理性免疫反应。机体受抗原刺激后,产生异常的体液或细胞免疫反应导致生理功能紊乱或组织损伤,称为变态反应。
引起变态反应性病变的抗原物质称为变应原或过敏原。变应原可能是完全抗原,如异种血清蛋白质、微生物、霉菌、植物、花粉、皮片、尘螨等;也可是半抗原,即许多分子量较小的外来化合物如三硝基氯苯、氯化苦、镍和铂等某些金属、工业化学物氯乙烯等,它们本身没有抗原性,但当它们与某些蛋白质结合后就能起到抗原作用,毒物与蛋白结合的能力与该物质化学结构中的某些活性基团有密切关系。
化学物质引起的过敏反应有以下几个特点:①反应表现不同于该物质的一般毒性反应,组织病变不同于该物质的中毒变化,而是变态反应性炎症;②初次接触某种化学物质后经过1~2周,再次接触同一物质,反应即可出现;③不完全遵循毒理学的剂量—反应规律,很小的剂量进入机体即可致敏,再接触小量即可出现症状。
根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在,可将变态反应分为四型:一型是抗原进入机体后,反应即刻出现,称为速发型变态反应;另一型是抗原进入机体后1~2天反应才出现,称为迟发型变态反应,此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。另外还有两个中间型。
1.第Ⅰ型:速发型或反应素型 Ⅰ型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生过程是当过敏体质的机体,初次接触过敏原后,可产生IgE 抗体,凭籍IgE Fc段,抗体结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面,使机体产生致敏状态,可维持半年至数年。当致敏的机体再次接触相同的过敏原时,过敏原即与细胞表面的IgE 结合,使细胞脱颗粒,并释放多种药理活性物质,引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘;如作用于皮肤可出现红肿、寻麻疹等;如作用于胃肠道则出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。
引起Ⅰ型变态反应的过敏原很多,除常见的花粉、霉菌、动物皮片、灰尘和食物外,许多化学物质如间苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯、氯化苦、某些有机氯的化合物(如六六六、DDT)和铂盐、镍盐等金属化合物。
2.第Ⅱ 型:细胞毒型或溶细胞型 Ⅱ 型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞(靶细胞)表面的抗原结合,通过活化补体、巨噬细胞吞噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死亡。
常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些内分泌细胞等。长期接触铅的工人以及慢性苯中毒患者和苯接触工人可发生溶血性贫血、白细胞减少症或血小板减少性紫癜。
3.第Ⅲ型:免疫复合物型 Ⅲ型变态反应是由于抗原抗体复合物在组织中沉积而引起的炎症反应。炎症反应涉及补体的活化和嗜中性粒细胞的浸润,释放出许多水解酶并造成组织损伤。
目前有资料表明,一些毒物如汞、铅、铋、铀、金等化合物可使肾细胞发生改变,引起免疫反应,造成过敏性肾病综合征。接触高浓度氯乙烯工人也可以产生免疫复合物,这些免疫复合物可能是氯乙烯产生毒性反应的机理。
有些超敏性肺炎如“农民肺”也属于这一类型。患者死亡后肺组织免疫荧光研究表明,有免疫球蛋白的沉积和补体的沉积,因此可被视为免疫复合物病。根据不同的工作种类和不同的有机粉尘尚可发生一系列类似的肺部疾患,如“蔗糖肺” 、“蘑菇工人肺” 、“麦芽工人肺” 、“纸浆工人肺”等。临床表现为咳喘,主要在小支气管肺泡壁形成免疫复合物,吞噬细胞对复合物吞噬并有水解酶释出,引起组织水肿、出血、坏死,形成肉芽肿。
4.第Ⅳ型:迟发型或细胞免疫型 Ⅳ型变态反应是由免疫的TD细胞与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇,引起细胞增殖,并释放淋巴因子,吸引和激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润,可诱发迟发型变态反应。
有许多化学物质引起的迟发型变态反应,表现为接触性皮炎与湿疹,这类职业性皮炎约占整个职业性皮炎的60%。引起这类皮肤病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、润滑油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、酚醛树脂等。
这类皮炎发生的机理是这些化学物质与表皮角质蛋白结合后,皮肤脂质作佐剂,使T淋巴细胞母细胞化,并在淋巴结和脾脏中增殖,这些致敏的淋巴细胞再回到血循环中,当再次接触相同致敏原,经过24小时后,可发生急性皮炎,48至96小时达到高峰。临床表现为局部皮肤发红、出现硬结和水泡。转为慢性时,局部出现湿疹及明显的苔癣样变。
铍病可出现慢性肺部肉芽肿、间质性肺炎、过敏性皮炎。接触少量铍即可发病,其临床表现与剂量无明显关系。铍中毒时可见血清丙种球蛋白含量增高,皮肤斑贴试验阳性,说明发生了迟发型变态反应。
(四)产生自身免疫反应
自身免疫是指机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性,导致自身免疫效应细胞和/或自身抗体产生,并造成自身损伤的病理过程。自身免疫病理反应占优势导致的疾病,即自身免疫病。自身免疫病的本质属于超敏反应,与超敏反应的区别在于诱发自身免疫病的抗原来源于自身细胞或组织,并有明显的遗传倾向。
关于外来化合物引起自身免疫反应和自身免疾病,其基本病理特征为化学物质作为自身抗原,刺激机体免疫活性细胞,特别是辅助T细胞,进而激活B细胞,产生一种或多种抗自身抗体,与靶部位的自身抗原结合,形成抗原抗体复合物,导致相应的组织或器官发生结构改变和功能障碍。如氯化汞引起的自身免疫性肾炎,可见染毒鼠血清IgE 和IgG浓度显著升高,T细胞依赖性淋巴结(PLN)明显增大,脾脏 IgG 分泌细胞增多,血清抗核抗体(ANA)、抗DNA抗体和抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性,病理切片可见肾小球基底膜和外周血管有线状或颗粒状免疫复合物沉积。