8.7.3 、F、F0值的意义

　　3.F与F0值 是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。

　　1)F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃;

　　2)F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。

　　8.7.4化学灭菌法

　　1.概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。

　　8.7.5无菌操作法和无菌检查法

　　3.适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。

　　4.无菌检查方法 1)直接接种法 2)薄膜滤过法

　　8.8注射剂的制备

　　8.8.1概述

　　1.注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。

　　注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌

　　注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查

　　2.对环境洁净度的要求

　　1)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行;冷却应在洁净内进行。 2)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。3)可灭菌的产品可在控制区操作。

　　8.8.2注射液的配制

　　2.配液的方法有浓配法和稀配法。

　　3.配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。

　　4.配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。

　　8.8.3注射液的滤过

　　注射液的滤器的种类与选择

　　(1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。 (2)砂滤棒、粗滤 (3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，滤膜孔径在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O.3或0.22μm可做除菌过滤用。

　　8.8.4注射剂的灌封

　　1.灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度(如在洁净区内进行)。

　　2.封口的方法：拉封、顶封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。

　　3.某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。

　　注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。

　　8.8.5注射剂的灭菌和检漏

　　1.灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成(一般12小时)。

　　要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌;10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌;对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用115℃30分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。

　　2.检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。

　　8.8.6注射剂的质量检查 包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。

　　8.9输液【掌】

　　1.概念 输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂。

　　2.质量要求 输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。1)无菌、无热原。 2)澄明度要求更严格，还需作微粒检查。 3)pH值尽量与血浆相等。 4)渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。 5)输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。

　　3.输液制备与注射剂基本一致

　　8.9.2营养输液掌】

　　1.概念 将患者需要的各种营养成分(包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及适量的电解质、维生素、微量元素等)制成的供静脉输入体内的大剂量的注射剂。

　　2.分类 按成分不同划分

　　1)糖类 葡萄糖注射液 2)氨基酸类复方氨基酸注射液 3)脂肪类静脉注射脂肪乳剂，植物油为主要成分，加乳化剂与注射用水制成O/W型乳剂。4)维生素和微量元素类

　　8.9.3血浆代用液掌】

　　1.概念 在大失血等应急情况，用于扩充血容量、改善微循环的静脉输入体内的大剂量的胶体型注射剂。具有代替血浆的作用，但不能代替全血。常见的品种有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三种。羟乙基淀粉注射液(706代血浆)。

　　2.质量要求除符合注射剂的质量要求外，还应不妨碍血型试验;不妨碍红细胞的携氧功能;在血液循环系统内保留较长时间，但不得在脏器组织中蓄积。

　　8.10注射用无菌粉末

　　8.10.1概念 专供注射用的无菌粉末，简称粉针。使用前用无菌注射用水溶解。

　　8.10.2适用范围 在水中不稳定的药物、不能在溶液中加热灭菌的药物，均须制成粉针。如抗生素类药物、酶制剂、血浆等生物制剂。必须在无菌条件下进行。

　　8.10.3分类

　　1.注射用无菌分装产品制备本类粉针的关键是原料药物的精制，通过精制得到无菌粉末，在无菌条件下分装即得。在水中特别不稳定的药物适合制成此类粉针。2.注射用冷冻干燥产品简称冻干制品。将药物的除菌水溶液经无菌分装，并在无菌条件下冷冻干燥、封口而制得的产品。具有产品质地疏松、溶解迅速、含水量低、剂量准确等优点。特别适合对温度敏感的药物。

　　冷冻干燥的工艺过程：测定产品的低共熔点一预冻一升华干燥一再干燥

　　8.11.2渗透压的调节

　　与体液渗透压相等的溶液为等渗溶液，如0.9%NaCl溶液。人体可耐受的渗透压，肌肉注射为0.45%~2.7%的NaCl溶液的渗透压，相当于0.5~3个等渗浓度的溶液。

　　常用的调整方法如下：

　　1.冰点降低法计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量，可用下式计算：

　　0.52=a + b W

　　W：配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量(%，g/ml)。 a：未经调整的药物溶液(1%)冰点下降摄氏度数(℃)。 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降摄氏度数(℃)，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58。

　　2.氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称氯化钠等渗当量，用E表示，可按下式计算： 0.9%V=E W + X

　　X：药物溶液中需加等渗调节剂的量，g; V：欲配制药物溶液的体积，ml; E：1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定); W：溶液中药物的量，g。

　　8.11.3等渗溶液与等张溶液

　　1.等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液。是一个物理化学的概念。等渗溶液也会产生溶血。

　　2.等张溶液 是指与红细胞膜张力相等的溶液，是—个生物学概念。等张溶液不会产生溶血。

　　在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。

　　8.12.4滴眼剂的附加剂

　　1.pH调节剂 常用缓冲液，如磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。

　　2.渗透压调节剂氯化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。

　　3.抑菌剂对于多剂量装的滴眼剂可加入抑菌剂。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类(尼泊金类)、山梨酸等。

　　4.粘度调节剂甲基纤维素(MC)、PVP、PVA等。合适的粘度在4.0~5.0cPa?s。

　　5.其他 与注射剂相似，有稳定剂、增溶剂等。