8.3热原

　　.8.3.1热原的概念【掌】 能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。

　　8.3.2热原的性质【掌】

　　1.耐热性2.可滤过性热原体积小(约1~5nm)，可通过一般的滤器和微孔滤器。3.被吸附性热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。 4.水溶性与不挥发性热原溶于水，但本身不挥发，制备注射用水依据5.不耐酸碱性热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声破破坏。

　　8.3.3污染热原的途径【掌】

　　1.从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全;二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。2.从其他原辅料中带入 3.从容器、用具、管道和设备等带入 4.制备环境中带入 5.从输液器带入

　　8.3.4除热原的方法【掌】

　　1.高温法适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250℃、30min。2.酸碱法适用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液处理。 3.吸附法适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。 4.滤过法适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。

　　8.3.5热原检查方法

　　1.家兔法体内热原试验法。2.鲎试剂法

　　8.4药物溶解度与溶解速度

　　8.4.1溶解度及其影响因素【掌】

　　1.溶解度药物的溶解度是指在一定的温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。

　　2.影响溶解度的因素(药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质)

　　1)溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。 2)药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶;药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小;药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度(随粒径的减小而增加)。3)外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大;附加剂(如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等)也可增加药物的溶解度。

　　8.4.2增加药物溶解度的方法【掌】

　　1.制成可溶解性盐 2.引入亲水基团 3.使用混合溶剂 4.加入助溶剂5.加入增溶剂 8.4.3溶解速度及其影响因素【掌】

　　1.溶解速度的概念　溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。

　　2.影响因素

　　固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：

　　1)升高温度，增加药物分子的扩散系数D; 2)搅拌，可减少扩散层的厚度δ; 3)减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。

　　8.5.2滤过机理与影响因素

　　8.5.3滤过器

　　1.砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。 2.垂熔玻璃滤过器3.微孔滤膜滤过器

　　(1)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜;

　　(2)用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜;

　　(3)微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内;

　　(4)菌检。

　　8.6.3空气净化的标准 按每升空气中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、10万级、30万级。洁净室空气质量除洁净度(微粒数)要求外，还有温度(18~26℃)、相对湿度(40%~60%)、压力(保持正压)的要求。这四个要求是洁净室设计的标准。

　　8.6.4含尘浓度的测定方法

　　1.光散射式粒子计数测定法 2.滤膜显微镜计数测定法 3.光电比色计数测定法

　　8.6.6洁净室的设计

　　1通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求;控制区的洁净度要求为10万级;洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区;无菌区的洁净度要求为100级。

　　8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】

　　8.7.2物理灭菌法

　　1.干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

　　1)火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。

　　2)干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上;170℃~180℃需1小时以上;250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。

　　2.湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。

　　1)煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min。

　　2)流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min。

　　流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。

　　3)热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

　　(1)特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。

　　(2)灭菌条件 115℃(67kPa)，30min;121℃(97kPa)，20min;126℃(139kPa)，15min。

　　(3)适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂(如输液、注射液、眼药水、合剂等)、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。

　　5)低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。

　　3.射线灭菌法

　　4.滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。