第十六节　抗真菌药

　　真菌感染分为：

　　浅表部真菌病——表皮、毛发和甲板;

　　侵袭性真菌病——侵犯真皮、黏膜和内脏。

　　足癣(脚气)

　　甲癣(灰指甲)

　　头癣

　　―、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1.多烯类——两性霉素B、制霉菌素。

　　机制——与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，从而改变细胞膜的通透性，引起细胞内重要物质外漏，无用物或对其有毒物质内渗——真菌死亡。

　　我们会反复用到的一张图TANG

　　损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内

　　——因此与其他抗真菌药合用可出现协同作用

　　(乘虚而入TANG)。

　　——真菌能灭，为什么细菌就杀不死呢?

　　答：

　　细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。

　　【那么，问题又来了TANG】

　　会把人体细胞膜破坏了么?

　　答：会——

　　人体肾小管细胞和红细胞的细胞膜上含有类固醇——肾损伤和红细胞膜损伤。

　　(1)两性霉素B——广谱、强大——深浅皆可TANG。

　　危重深部真菌感染的唯一有效药。

　　局部——指甲、皮肤黏膜——浅部真菌;

　　静滴——真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染;

　　鞘内注射——真菌性脑膜炎;

　　口服——肠道真菌感染。

　　其他——利什曼原虫。

　　美中不足——肾毒性较大!

　　脂质体两性霉素B——提高抗真菌活性，降低肾毒性。

　　(2)制霉菌素

　　对念珠菌属的抗菌活性强，其他也有效。

　　也可作为术前预防真菌感染的用药。

　　2.唑类——深浅均可TANG。

　　机制——抑制真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成，使细胞膜屏障作用发生障碍。

　　广谱——多数表浅部和深部真菌有效，目前抗真菌治疗的主力军。

　　我们会反复用到的一张图TANG

　　(1)酮康唑——广谱。用于多种表浅部和深部真菌感染。

　　(2)氟康唑——比酮康唑强5～20倍。能进入脑脊液。对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。用于全身性或局部念珠菌、隐球菌等真菌感染以及预防。

　　(3)伊曲康唑——不易进入脑脊液。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血浆高10倍以上。

　　用于手足癣、体癣、股癣等表浅部和系统性念珠菌病、曲霉菌病等深部真菌感染。

　　(4)伏立康唑——抗菌活性为氟康唑的10～500倍，抗白色念珠菌和双相型真菌的作用尤为突出。

　　对耐氟康唑、两性霉素B的真菌仍有效。

　　3.丙烯胺类——特比萘芬、萘替芬、布替萘芬。

　　机制——抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧酶，导致真菌细胞膜的屏障功能受损。

　　特比萘芬——皮肤癣菌病——首选。

　　广谱，还可用于孢子丝菌病、着色芽生菌病和曲霉病。

　　4.棘白菌素类——卡泊芬净、米卡芬净——深。

　　作用机制——抑制真菌细胞β-1，3-D-葡聚糖合成酶，造成真菌细胞壁中β-葡聚糖含量减少——细胞壁结构破坏——死亡。

　　抗菌谱较广。A.念珠菌——杀菌;

　　B.曲霉菌——抑菌;

　　皮肤癣菌、隐球菌——无效。

　　5.氟胞嘧啶——深。

　　机制——

　　①通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶被摄入真菌细胞内，在真菌细胞内转变为活性产物氟尿嘧啶，与尿嘧啶结构相似，进而可取代RNA中的尿嘧啶——干扰蛋白质的合成;

　　②阻断胸腺嘧啶合成酶——抑制DNA合成。

　　易透过血-脑屏障。

　　念珠菌属、隐球菌属和部分暗色真菌——抗菌。

　　不足——极易产生耐药性，极少单独用药，主要与两性霉素B、氟康唑等联合用于隐球菌病和深部念珠菌病。

　　6.灰黄霉素抗生素类——灰黄霉素等。

　　机制——抑制鸟嘌呤代谢而干扰敏感菌的DNA合成和有丝分裂。

　　应用——浅——皮肤癣菌。

　　深部真菌和细菌——无效。

　　【重要总结1】抗真菌药物分类与机制TANG

　　(二)典型不良反应

　　1.多烯类

　　①肾功能损害——几乎所有患者均可出现;还可能有蛋白尿、管型尿、肾结石。

　　②十分常见——高热(超过39℃)、寒战;

　　③常见——头痛、疲乏、嗜睡、惊厥、全身酸痛。

　　2.咪唑类

　　①常见——发热、寒战、畏寒、抑郁。

　　②肝毒性——乏力、黄疸、深色尿液、粪便色白、肝脏转氨酶AST及ALT一过性升高、急性肝萎缩或坏死甚至死亡。

　　③心律不齐——静脉注射速度过快可致。

　　3.三唑类

　　①十分常见——肝毒性——肝脏转氨酶AST及ALT升高。

　　②常见——视觉障碍、视觉光刺激感、视物模糊。

　　③头痛、口干、剥脱性皮炎。

　　4.棘白霉素类

　　常见——发热、皮疹、皮肤潮红、瘙痒、水肿、静脉炎、支气管痉挛、腹胀、腹泻、脱水等。

　　5.氟胞嘧啶

　　骨髓抑制——再生障碍性贫血。

　　碱性磷酸酶升高、血清胆红素升高、接触性皮炎、

　　偶见——肝毒性。

　　6.灰黄霉素抗生素类

　　十分常见——头痛、肝毒性、胆汁郁积性黄疸、剥脱性皮炎、红斑性狼疮样综合征、光敏反应、皮肤潮红、瘙痒或色素沉着。

　　【重要总结2】抗真菌药物不良反应TANG

　　(三)禁忌证

　　1.过敏者及严重肝病患者——禁用所有抗真菌药。

　　2.伊曲康唑——禁用于心室功能障碍患者。

　　(四)药物相互作用

　　1.两性霉素B与下列药物有协同作用，会增强相应的毒性反应：洋地黄(低钾)、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、抗肿瘤药、卷曲霉素、多黏菌素、万古霉素等(肾毒性)。

　　2.应用尿液碱化药——可增强两性霉素B的排泄，并减少肾小管酸中毒可能。

　　二、用药监护

　　(一)合理应用

　　(二)提倡早期经验性治疗

　　三、主要药品

　　1.两性霉素B

　　【注意事项】

　　(1)慎用：①肾功能重度不全。②肝病患者。

　　患全身性真菌感染的孕妇，对胎儿无明显影响。妊娠期妇女慎用。哺乳期应避免应用或暂停哺乳。

　　(2)宜缓慢避光滴注，每剂滴注时间至少6h。

　　2.氟康唑

　　【适应证】

　　(1)念珠菌病。

　　(2)隐球菌病：两性霉素B+氟胞嘧啶初治后的维持治疗。

　　(3)球孢子菌病。

　　3.伊曲康唑——深浅皆可。

　　【适应证】

　　(1)浅——皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、早期真菌性角膜炎。

　　(2)深——妇科：外阴及阴道念珠菌病;口腔念珠菌病;系统性真菌感染。

　　【注意】妊娠期禁用(除非用于系统性真菌病治疗)。哺乳期不宜使用。

　　4.伏立康唑

　　【适应证】深——

　　侵袭性曲霉病。

　　非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。

　　对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染。

　　由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

　　【注意事项】

　　(1)连续治疗超过28日者，需监测视觉功能。

　　包括——视敏度、视力范围以及色觉。

　　避免从事有潜在危险性的工作，如驾驶或操纵机器。

　　(2)避免强烈的、直接的阳光照射。

　　5.特比萘芬

　　【适应证】浅——

　　(1)毛癣菌、狗小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。

　　(2)癣病以及念珠菌引起的皮肤酵母菌感染。

　　(3)甲癣。

　　6.卡泊芬净

　　【适应证】深——

　　(1)对其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

　　(2)念珠菌——食管炎、菌血症、腹腔内脓肿、腹膜炎及胸膜腔感染。

　　【注意事项】不推荐18岁以下患者使用。

　　7.米卡芬净

　　【适应证】深——

　　曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。

　　【注意】

　　(1)溶解时勿用力摇晃输液袋——易起泡，且不易消失。

　　(2)避免阳光照射——在光线下可分解。

　　8.氟胞嘧啶

　　【适应证】深——

　　念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部和尿路感染。

　　【注意事项】

　　慎用：①骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制剂。②肝、肾功能损害。

　　【侵袭性真菌病的药物治疗原则——教材在开始的部分】

　　(1)侵袭性念珠菌病：念珠菌通过肠道侵犯内脏器官，可播散至全身。

　　首选——氟康唑(记忆TANG——打坐念佛)。

　　耐药者，或病情危重，有血流动力学不稳定、器官功能障碍者——

　　A.卡泊芬净

　　B.伏立康唑

　　C.两性霉素B+氟胞嘧啶。

　　(2)曲霉菌病：通过呼吸道侵入肺，也可侵犯体内的窦腔、心脏、脑和皮肤。

　　首选——伏立康唑。(记忆TANG：屈服)

　　推荐——伏立康唑+卡泊芬净。

　　可选：两性霉素B(脂质体两性霉素B)。

　　病情不十分严重、早期、患者经济能力有限——伊曲康唑。

　　(3)隐球菌病：隐球菌性脑膜炎，可危及生命。治疗——

　　①静脉注射两性霉素B+氟胞嘧啶2周后;

　　②口服氟康唑8周。

　　【记忆TANG：隐藏两胞胎，然后氟康唑】

　　AIDS患者伴有隐球菌感染，或患者不能耐受两性霉素B——氟康唑。

　　(4)组织胞浆菌病

　　——伊曲康唑、酮康唑、氟康唑。

　　爆发性或严重感染——

　　首选静脉输注两性霉素B。

　　感染控制后，伊曲康唑——预防复发。

　　【记忆TANG】组织两面性，伊曲防复发。TANG