第三节　药物的作用机制与受体

　　一、药物的作用机制

　　药物作用：药物小分子与机体生物大分子的相互作用，引起机体生理生化功能的改变。

　　药物与机体结合的部位，即药物作用的靶点。

　　已知靶点涉及受体、酶、离子通道、核酸、补充体内物质、理化性质、影响生理活性物质及其转运体、免疫系统(环孢素、左旋咪唑)、非特异性作用等。

　　糖尿病患者皮下注射胰岛素?

　　采用抗酸药治疗胃酸过多?

　　二、药物作用与受体

　　(一)受体的概念和性质

　　1908年，Ehrlich首先提出受体的概念。

　　受体是一类介导细胞信号转导功能的大分子蛋白质。

　　配体：能与受体特异性结合的物质。二者高识别。

　　内源性配体：体内存在与受体结合的生理功能调节物质。

　　外源性配体：能与受体特异性结合的药物等外来物质。

　　配体充当第一信使角色。

　　受体的性质：5项，多吃灵芝可以特别饱。

　　1.饱和性：数量有限，产生最大效应;

　　2.特异性：高度识别力，立体选择性;

　　3.可逆性：结合可逆，少数共价键结合，不可逆;

　　4.灵敏性：低浓度发挥作用，如乙酰胆碱;

　　5.多样性：受体亚型。

　　(二)药物与受体相互作用学说

　　1.占领学说：效能大的药物只需要占领少部分受体，即可产生最大效应，不需占领全部受体。

　　2.速率学说：药物作用主要取决于药物与受体结合及分离的速率，而与药物占领受体量无关。

　　3.二态模型学说：活化态和失活态两种状态的受体，可相互转化，处于动态平衡。激动药与活化态受体亲和力大，结合产生效应。

　　(三)受体的类型，四大类型(三膜一核)

　　1.G蛋白偶联受体

　　与鸟苷酸结合调节蛋白相偶联的受体。G蛋白是细胞外受体和细胞内效应分子的偶联体。

　　2.配体门控的离子通道受体

　　N-胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体等。分配体门控型和电压门控型离子通道。

　　3.酶活性受体

　　位于细胞膜上的受体，被激活后直接调节蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体。

　　4.细胞核激素受体

　　位于细胞核的受体(细胞内受体)。

　　一个(G)梨(离子通道)没(酶)核(核)

　　(四)受体作用的信号转导

　　1.第一信使

　　第一信使是指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。

　　大多数第一信使不能进入细胞内，而与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变。

　　2.第二信使：细胞膜上盖一二三四环。

　　最早发现的第二信使是环磷酸腺苷(cAMP)，还有环磷酸鸟苷(cGMP)、二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)及PGs、Ca2+、廿碳烯酸类和一氧化氮(NO)等。NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。

　　3.第三信使

　　第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。

　　(五)药物与受体相互作用的动力学和药物分类

　　1.药物与受体相互作用的动力学

　　药物与受体结合服从质量作用定律：

　　(D：药物，R：受体，DR：药物受体复合物，E：效应)

　　药物和受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性。两药亲和力相等，其效应取决于内在活性强弱;当内在活性相等时，则取决于亲和力的大小。

　　内在活性用α表示，0≤α≤100%。

　　完全激动药，α=100%;

　　部分激动药虽与受体有较强的亲和力，但内在活性α<100%，量效曲线高度(Emax)较低。

　　2.药物分类

　　(1)激动药：与受体既有亲和力，又有内在活性，能与受体结合，并激活受体而产生效应。

　　完全激动药：亲和力和内在活性(α=1)都很高;

　　部分激动药：亲和力高，内在活性不强(0<α<1);

　　(2)拮抗药：虽具有较强的亲和力，但缺乏内在活性(α=0)，故不能产生效应;但由于占据一定数量受体，反而可拮抗激动药的作用。

　　部分拮抗药：有些药物以拮抗作用为主，但还有一定的激动受体的效应。

　　拮抗药分竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

　　激动药与受体的结合可逆，竞争性拮抗药可与激动药互相竞争与相同受体结合，产生竞争性抑制作用;增加激动药的浓度使其效应恢复到原先单用激动药时的水平，使激动药的量效曲线平行右移，但其最大效应不变，这是竞争性抑制的重要特征。

　　拮抗参数(pA2)：表示竞争性拮抗药与受体的亲和力，大小反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。

　　图7-5药物与受体的亲和力及内在活性对量-效曲线的影响

　　A图：a、b、c三药和受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性(Emax)不等;

　　B图：x、y、z三药和受体的亲和力(pD2)不等，但内在活性(Emax)相等

　　(六)受体的调节

　　受体的调节方式有脱敏和增敏两种类型。

　　受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞受体对激动药敏感性和反应性下降的现象。

　　据产生机制不同，受体脱敏分同源脱敏和异源脱敏。

　　同源脱敏：只对一种类型受体激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。

　　异源脱敏：受体对一种类型激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感。所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，或受调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。

　　受体增敏与受体脱敏相反，因长期应用拮抗药或激动药水平降低，造成受体数量或敏感性提高。如高血压患者长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药，由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象，导致血压升高。

　　若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化，则分别称为受体下调或上调。

　　例题【最佳选择题】

　　受体的类型不包括

　　A.细胞核激素受体

　　B.内源性受体

　　C.离子通道受体

　　D.G蛋白偶联受体

　　E.酪氨酸激酶受体

　　『正确答案』B

　　『答案解析』受体大致可分为以下几类：

　　1.G蛋白偶联受体

　　2.配体门控的离子通道受体

　　3.酶活性受体

　　4.细胞核激素受体

　　药物与受体结合的特点，不正确的是

　　A.灵敏性

　　B.可逆性

　　C.特异性

　　D.饱和性

　　E.持久性

　　『正确答案』E

　　『答案解析』受体具有以下性质：

　　1.饱和性

　　2.特异性

　　3.可逆性

　　4.灵敏性

　　5.多样性

　　例题【配伍选择题】

　　A.完全激动药

　　B.竞争性拮抗药

　　C.部分激动药

　　D.非竞争性拮抗药

　　E.负性激动药

　　1.与受体具有很高的亲和力和内在活性(α=1)的药物是

　　『正确答案』A

　　完全激动药：亲和力和内在活性(α=1)都很高;

　　2.与受体具有很高的亲和力但内在活性不强(α<1)的药物是

　　『正确答案』C

　　部分激动药：亲和力高，内在活性不强(0<α<1);

　　3.与受体有很高的亲和力，但缺乏内在活性(α=0)，与激动药合用，在增强激动药的剂量或浓度时，激动药的量-效曲线平行右移，但最大效应不变的药物是

　　『正确答案』B

　　拮抗药：虽具有较强的亲和力，但缺乏内在活性(α=0)，故不能产生效应。

　　例题【多项选择题】

　　第二信使包括

　　A.Ach

　　B.Ca2+

　　C.cGMP

　　D.三磷酸肌醇

　　E.cAMP

　　『正确答案』BCDE

　　『答案解析』第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥特定的生理功能或药理效应。最早发现的第二信使是环磷酸腺苷(cAMP)，目前已经证明cGMP、IP3、DG及PGs、Ca2+等都属于受体信号转导的第二信使。

　　第四节　影响药物作用的因素

　　影响药物作用的因素：药物因素和机体因素。

　　药物因素：药物的性质、质量、特性，还有给药剂量、给药途径、给药时间、疗程，合并用药与药物相互作用等。

　　机体因素：患者年龄、性别、种族、患者病理、精神状况及遗传因素等。

　　一、药物方面的因素

　　耐受性：机体连续多次用药后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持原有疗效。

　　机制：药物诱导肝药酶，加速了自身代谢;连续用药使受体数量下调，对药物的反应性降低;机体调节机制产生适应性变化等。

　　快速耐受性：多数药物的耐受性是逐渐产生，但也有少数药物在短时间内，应用几次后很快产生耐受。如麻黄碱静脉注射3~4次后，其升压作用即消失，口服用药2~3天后平喘作用也可消失。另一例子硝酸甘油。

　　交叉耐受性：化学结构类似或作用机制相同的药物之间，机体对某药产生耐受性后，又对另一药物的敏感性也降低，如乙醇和巴比妥类。

　　耐药性或抗药性：病原微生物对抗菌药物的敏感性降低、甚至消失。

　　多药耐药性：由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药，致使治疗失败。至今为止，还没有一种药物能完全避免耐药。

　　药物依赖性：某些药物连续用药后，可使机体对药物产生生理的或心理的或兼而有之的一种依赖和需求。

　　典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物。依赖性可分为身体依赖性(又称生理依赖性)和精神依赖性(又称心理依赖性)。

　　戒断综合征：中断用药后可产生一种强烈的症状或损害。采用逐渐减量停药。

　　二、机体方面的因素

　　(一)生理因素

　　1.年龄

　　14岁以下为儿童剂量，14~60岁间为成人剂量，60岁以上为老人剂量。

　　儿科药理学：研究儿童用药规律的药理学分支学科;

　　老年药理学：研究老人用药规律的药理学分支学科。

　　2.体重与体型

　　给药剂量依据体表面积计算，体重因素+体型因素。

　　3.性别

　　女性用药应考虑“四期”，即月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期。

　　围生期药理学：研究妊娠、分娩、哺乳期药物与机体(母子)相互作用规律的药理学分支学科。

　　(二)精神因素

　　病人的精神因素包括精神状态和心理活动。约占35~40%。

　　(三)疾病因素

　　1.心脏疾病;2.肝脏疾病;3.肾脏疾病;4.胃肠疾病;5.营养不良;6.酸碱平衡失调：影响药物在体内的分布;7.电解质紊乱。

　　(四)遗传因素

　　药物遗传学或遗传药理学：研究遗传因素影响药物作用的学科。

　　遗传基因的差异是构成药物反应差异的决定因素。

　　主要表现：种属差异、种族差异、个体差异和特异质反应。

　　1.种属差异

　　不同种属动物(包括人类)对同一药物的作用和药动学有很大差异。新药试验趋向于采用所谓“专家式“的动物。

　　2.种族差异

　　人群乙酰化转移酶分两种：快乙酰化型和慢乙酰化型，黄种人多快乙酰化型，白种人多慢乙酰化型。

　　3.个体差异

　　源自药物代谢酶的遗传多态性。人群药物代谢表现为弱代谢型和强代谢型。

　　高敏性：有些个体对药物剂量反应非常敏感，即在低于常用量下药物作用表现很强烈。

　　低敏性或耐受性：有些个体需使用高于常用量的剂量，方能出现药物效应。

　　4.特异质反应

　　某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，称为特异质反应。缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。

　　(五)时辰差异

　　时辰因素指机体内生物节律变化对药物作用的影响。研究生物节律与药物作用之间关系的学科称为时辰药理学，又称为时间药理学。

　　(六)生活习惯与环境

　　饮食对药物的影响主要表现在饮食成分、饮食时间和饮食数量。一般药物应在空腹时服用。

　　例题【最佳选择题】

　　连续用药较长时间，药效逐渐减弱，须加大剂量才能出现药效的现象是

　　A.耐药性

　　B.耐受性

　　C.成瘾性

　　D.习惯性

　　E.快速耐受性

　　『正确答案』B

　　『答案解析』耐受性：机体连续多次用药后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持原有疗效。注意区分耐药性。