病毒性肝炎

　　(viral hepatitis)

　　概述：

　　病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的传染病。按病原学分类，目前有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。各种病毒性肝炎的临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大为主，部分病例可有黄疸。甲、戊型经粪口途径传播，表现为急性肝炎;乙型、丙型、丁型主要经胃肠外途径传播，大部分患者呈慢性感染，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。

　　一、病原学：

　　1. HAV：无包膜，基因组为单股RNA，能感染人的血清型仅一个，对外界抵抗力较强，但对福尔马林、氯等消毒剂及紫外线敏感。

　　2. HBV：

　　感染者血清中存在三种形式的颗粒1)大球形颗粒：又名Dane颗粒，为完整的HBV颗粒，含环状双股DNA、HBsAg、DNA聚合酶、核心蛋白2)小球形颗粒3)丝状或核状颗粒。后二者仅由HBsAg构成。血清中一般以2)最多，1)最少 。

　　HBV基因组中有四个开放读框(ORF)分别位于长链。其中S区编码前S1蛋白(PreS1)，前S2蛋白(PreS2)及HBsAg;C区由前C基因和C基因组成，前C基因编码HBeAg，C基因编码HBcAg;P区最长，编码逆转录酶/DNA聚合酶、RNA酶H等多种功能蛋白以参与HBV的复制;X区编码X蛋白，即HBxAg,可能反式激活多种调控基因，参与原发性肝细胞癌的发生。

　　注意： HBV基因组易突变，S基因突变可引起HBsAg亚型改变及HBsAg阴性的乙型肝炎，前C区变异可引起HBeAg阴性、抗HBe阳性的乙型肝炎，C区突变可致抗HBc阴性的乙型肝炎，P区突变可导致复制缺陷或复制水平的降低。结果：影响血清学指标的检测，疫苗接种失败，肝炎慢性化，重型肝炎，HCC的发生等。

　　HBV抵抗力很强，对0.2%新洁尔灭及0.5%过氧乙酸敏感。

　　3.HCV：

　　对有机溶剂敏感。基因组为单股正链RNA，编码区由5‘端依次为核心蛋白区(C)，包膜蛋白区(E1， E2/NS1)，非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4，NS5)。其具有显著的异质性，E2/NS1区的变异度最大，此区含有两个高变区(HVR1/HVR2)。

　　同一病例存在准种特性(Quasispecies)，即体内的HCV是由一系列不同的但紧密相关的基因群体组成，在群体中有优势株和非优势株。

　　4.HDV：是一种缺陷病毒，复制需要HBV辅佐，以提供HBsAg作为外壳。基因组为单股负链RNA。HDVAg为唯一抗原成分，仅有一个血清型。

　　5.HEV：无包膜，基因组为单股正链RNA，在碱性条件下稳定。

　　6.其他：GBVC/HGV，TTV等。

　　二、流行病学

　　三、发病机制与病理改变：

　　(一)发病机制：

　　1. 甲肝：感染早期细胞免疫其主要作用，后期体液免疫亦参与其中。

　　2. 乙肝：肝细胞病变主要由细胞免疫所致。靶抗原主要是HBcAg，效应细胞主要是特异性细胞毒性T淋巴细胞。机体免疫反应不同，导致临床表现各异：

　　(1) 机体处于免疫耐受状态，多成为无症状携带者

　　(2) 机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎经过

　　(3) 机体免疫功能低下、不完全耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下，可导致慢性肝炎

　　(4) 机体处于超敏反应，导致肝细胞大片坏死，发生重型肝炎

　　3. 丙肝：

　　肝细胞损伤机制 (1)HCV直接杀伤作用 (2)宿主免疫因素

　　(3) 自身免疫 (4)细胞凋亡

　　HCV感染慢性化的机制 (1)HCV的高度变异性 (2)HCV对肝外细胞的泛嗜性

　　(3)HCV在血液中的滴度低，免疫原性弱，机体免疫应答水平低下，造成病毒持续感染

　　4.丁肝：HDV复制效率高，抗原性较强，宿主免疫反应参加了肝细胞的损伤。

　　5.戊肝：细胞免疫为引起肝细胞损伤的主要原因。

　　(二)病理改变：

　　1.基本病变：肝细胞变性(气球样变、嗜酸性变)坏死(单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑状坏死、桥接坏死、融合坏死)，同时伴有不同程度的炎症细胞(主要为CD4+、CD8+ T淋巴细胞)浸润，间质增生(Kupffer细胞、间叶细胞和纤维母细胞，细胞外基质增多和纤维化)和肝细胞再生(网状支架塌陷时，再生的肝细胞可排列成结节状，导致肝小叶结构紊乱)

　　2.各临床型肝炎的病理特点：

　　(1)急性肝炎：肝脏肿大，肝细胞气球样变和嗜酸性变，形成点、灶状坏死，汇管区炎症细胞浸润，坏死区肝细胞再生，网状支架和胆小管结构正常。如有碎屑状坏死则极可能转为慢性。

　　(2)慢性肝炎：病理诊断主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级(G)和分期(S)

　　(3)重型肝炎：

　　a.急性重型肝炎：坏死肝细胞占2/3 以上，肉眼观肝体积明显缩小，坏死区充满大量红细胞而呈红色，残余肝组织淤胆而呈黄绿色，故称红色或黄色肝萎缩。

　　b.亚急性重型肝炎：肝细胞亚大块坏死，面积小于1/2 。肝小叶周边可见肝细胞再生伴小胆管增生，肉眼见肝脏表面大小不等的小结节。

　　c.慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病变的背景上出现亚大块或大块坏死，可见桥接及碎屑状坏死。

　　(4)肝炎肝硬化：①活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶边界不清。②静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清楚。

　　(5)其他：慢性无症状携带者;淤胆型肝炎毛细胆管内胆栓+肝细胞内胆色素潴留+急性肝炎

　　四、临床表现：

　　(一)分型：急性肝炎(急性无黄疸型和急性黄疸型肝炎)，慢性肝炎(轻、中、重三度)，重型肝炎(急性、亚急性、慢性三型)，淤胆型肝炎，肝炎肝硬化。

　　(二)潜伏期：甲肝2~6周，平均4周。乙肝1~6月，平均3个月。丙肝2周~6月，平均40日。丁肝4~20周。戊肝2~9周，平均6周。

　　(三)临床经过 ：

　　1.急性肝炎：

　　(1)急性黄疸型肝炎：2~4个月

　　黄疸前期(5~7天)：甲、戊型起病较急，其余各型起病相对较缓。 全身中毒症状;消化道症状;尿色加深变黄，可呈浓茶色;血清ALT升高。

　　黄疸期(2~6周)：全身症状、消化道症状均好转;尿色加深，皮肤及巩膜出现黄疸;肝大，肝功能检查明显异常

　　恢复期(2周~4个月)：症状逐渐消失，尿色变淡，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能恢复正常。

　　(2) 急性无黄疸型肝炎：3个月以内。无黄疸，其他临床表现相似于黄疸型，但起病较缓慢，症状较轻，主要表现全身乏力，食欲下降，恶心，腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及叩痛等。

　　2.慢性肝炎：急性病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史，而因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明确或虽无肝炎病史，但根据相关检查综合分析符合慢性肝炎表现者。

　　(1)轻度：病情较轻，肝功能指标仅一项或两项轻度异常。

　　(2)中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。

　　(3)重度：有明显或持续的肝炎症状，伴肝硬化的表现。凡A≤32g/L，Bil>正常上限的5倍，PTA60%~40%，CHE<4500U/L，四项中有一项者，可诊断为重度慢性肝炎。

　　3.重型肝炎：最严重的一种类型，所有肝炎病毒均可引起，但甲型、丙型少见。

　　(1)急性重型肝炎：又称暴发型肝炎，2周内出现肝功衰竭，严重消化道症状，迅速出现神经、精神症状，肝性脑病Ⅱ度以上，黄疸急剧加深，肝浊音界进行性缩小，有出血倾向，凝血酶原时间明显延长，活动度PTA<40%

　　(2)亚急性重型肝炎：又称亚急性肝坏死，以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现肝衰，极度乏力，食欲缺乏，频繁呕吐，腹水征(+)，黄疸进行性加深，胆红素每天上升≥17.1umol/L或大于正常值10倍，肝性脑病Ⅱ度以上，有明显出血倾向，凝血酶原时间明显延长，活动度PTA<40%，晚期可有难治性并发症

　　(3)慢性重型肝炎:临床表现同亚急性，但有以下发病基础：

　　a.慢性肝炎或肝硬化病史

　　b.慢性HBV携带病史

　　c.无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征、影像学改变及生化检测改变

　　d.肝穿刺检查支持慢性肝炎

　　e.慢性乙型或丙型肝炎、或慢性HBsAg携带者重叠其他肝炎病毒感染

　　4.淤胆型肝炎：以肝内淤胆为主要表现，又称为毛细胆管炎型肝炎。自觉症状较轻，黄疸较深，有皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清胆红素升高以直接胆红素为主，PTA>60% ，r-GT，ALP，TBA(总胆汁酸)，CHO(胆固醇)等升高。

　　5.肝炎肝硬化：根据肝炎情况分为活动性与静止性两型，前者有慢性肝炎活动的表现和门脉高压征表现，后者则无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无。

　　根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化(早期肝硬化，属ChildPugh A级，可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血)和失代偿性肝硬化(中晚期肝硬化，属ChildPugh B、C级，由明显肝功能异常及失代偿征象)

　　五、实验室检查：

　　(一)肝功能检查：

　　1、血清丙胺酸转氨酶(ALT)测定：

　　ALT(GPT)最常用，是肝细胞非特异性损伤的指标。急、慢性肝炎时ALT均升高，重型肝炎时若黄疸迅速加深而ALT 反而下降，则表明肝细胞大量坏死，称为胆酶分离。

　　2、天门冬氨酸转氨酶(AST)测定：

　　AST(GOT)测定意义同ALT，但特异性较ALT低。肝细胞大量坏死时AST升高明显。

　　3、γ谷氨酸转肽酶(γ-GT)和碱性磷酸酶(ALP)测定：

　　急、慢性肝炎时均升高，如升高幅度超过正常值4～5倍以上时，应高度怀疑肝外梗阻性黄疸，有鉴别诊断意义。

　　4、血清白球比例测定：

　　白/球(A/G)正常比值1.5～2.5:1，如A/G比例降低或倒置有助于慢性活动性肝炎及肝硬化的诊断，反映肝功能的显著下降。

　　5、血、尿胆红素测定：

　　6、凝血酶原时间(PT)测定：

　　PT为肝损害的敏感指标，凝血酶原主要由肝脏合成，肝病时PT长短与肝损害程度成正比。PT延长1倍以上或其活动度PTA<40%时提示肝损害严重。

　　(PTA= 对照PT-(对照×0.6)/ 病人PT-(对照×0.6) ×100%)