第三节　再生障碍性贫血

　　一、分型

　　分为重型再生障碍性贫血(SAA)及非重型再生障碍性贫血(NSAA)。国内将再障分为急性再障(亦称重型再障Ⅰ型)和慢性再障。慢性再障病程中如病情恶化加重，则称为重型再障(Ⅱ型)。

　　二、病因及发病机制

　　(一)病因

　　发病原因不明确，可能为

　　1.化学因素 氯霉素、苯。

　　2.物理因素 放射线干扰DNA合成，干细胞数量减少、造血微环境紊乱。

　　3.生物因素 肝炎病毒、微小病毒B19。

　　(二)发病机制

　　1.造血干细胞内在的缺陷 CD34+细胞中具有自我更新能力及长期培养起始的细胞(LTCIC)明显减少或缺如。

　　2.造血微环境异常 骨髓脂肪化、各类造血调控因子明显不同于正常人。

　　3.异常免疫反应损伤造血干(祖)细胞 T细胞及其分泌的某些造血负调控因子与造血干细胞损伤有密切关系。

　　三、急性再障和慢性再障的临床表现及实验室检查

　　急慢性再障的临床表现及实验室鉴别

	急性再障	慢性再障
起病	急	缓
出血	严重，常发生在内脏	轻，皮肤、黏膜多见
感染	严重，常发生肺炎和败血症	轻，以上呼吸道为主
血象	中性粒细胞计数＜0.5×109/L	中性粒细胞计数＞0.5×109/L
血小板计数	＜20×109/L	血小板计数＞20×109/L
网织红细胞绝对值	＜15×109/L	＞15×109/L
骨髓象	多部位增生极度减低，造血细胞极度减少，非造血细胞（如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞）增多，巨核细胞明显减少或缺如	骨髓灶性造血，增生程度不一，增生灶内主要为幼红细胞，且主要系晚幼红细胞
	不良，不积极治疗多于6～12个月死亡	较好，生存期长

　　1.血象 全血细胞减少，网织红细胞减少。

　　2.骨髓象 多部位骨髓穿刺增生减低或重度减低;粒系及红系细胞减少;淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多;巨核细胞很难找到或缺如。

　　3.免疫功能检查

　　CD4+：CD8+细胞比值减低，

　　Th1：Th2细胞比值增高。

　　重型再障的血象标准是(具备3项中2项)：

　　(1)网织红细胞<0.01，绝对值<15×109/L。

　　(2)中性粒细胞绝对值<0.5×109/L。

　　(3)血小板<20×109/L。

　　四、诊断和鉴别诊断

　　再障的诊断包括血象出现全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。体检一般无脾大。骨髓至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，需有巨核细胞明显减少，骨髓小粒非造血细胞增多。有条件者应做骨髓活检等检查)。能除外引起全血细胞减少的其他疾病。一般抗贫血药物治疗无效。

　　再障主要应和引起全血细胞减少的其他疾病相鉴别，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等，特别要和下列疾病相鉴别：

　　(一)阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

　　酸溶血试验(Ham)试验、糖水试验及尿含铁血黄素试验(Rom试验)均为阳性。中性粒细胞碱性磷酶活力正常或降低，临床上常有反复发作的血红蛋白尿(酱油色尿)及黄疸、脾大。

　　(二)骨髓增生异常综合征(MDS)

　　血象呈现一项或两项减少，不一定是全血细胞减少。红系巨幼变，核质发育不平衡，骨髓象呈现增生明显活跃，三系细胞有病态造血现象，为本病明显特征。

　　(三)恶性组织细胞病

　　多有高热，出血严重，晚期可有肝大、黄疸。骨髓中有异常的组织细胞。

　　五、治疗

　　(一)支持治疗

　　预防感染、避免出血、杜绝对血小板和骨髓有损伤的药物及必要的心理治疗。对症治疗包括纠正贫血，如输血;控制出血，用止血药及输注血小板;控制感染先用广谱抗生素，待细菌培养和药敏结果出来后再更换敏感窄谱的抗生素;再生障碍性贫血常合并肝损害，需要适当护肝治疗。

　　(二)针对发病机制的治疗

　　1.免疫抑制治疗 抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)，主要用于SAA;环孢素，适用于全部AA。

　　2.促造血治疗 包括雄激素、造血生长因子和造血干细胞移植。

　　14.关于再生障碍性贫血，下列叙述错误的是

　　A 全血细胞减少

　　B 骨髓存在增生灶

　　C 骨髓非造血细胞增多

　　D 骨髓铁染色细胞外铁增加

　　E 巨核细胞增多

　　答案：(E)

　　【解析】再生障碍性贫血血液学特点有(1)外周血全血细胞减少;(2)骨髓增生低下，有核细胞明显减少，淋巴细胞比例相对增多;(3)非造血细胞增多，甚至成团出现;(4)巨核细胞明显减少，甚至缺如;(5)在慢性病例，骨髓可能存在局部增生灶;(6)骨髓铁染色细胞增多。

　　15.再生障碍性贫血骨髓特点有

　　A 骨髓穿刺不容易出现“干抽”

　　B 幼稚细胞增多

　　C 淋巴细胞减少

　　D 巨核细胞以IV期巨核为主

　　E 浆细胞、组织嗜碱细胞和网状细胞多见

　　答案：(E)

　　16.最易与再生障碍性贫血混淆的疾病是

　　A 非白血性白血病

　　B ITP

　　C PNH

　　D 脾功能亢进

　　E 恶性组织病

　　答案：(C)

　　【解析】阵发性血红蛋白尿和再生障碍性贫血均属于干细胞疾病，两者均可表现全血细胞减少，所以临床上容易混淆。

　　17.主要用于治疗急性再生障碍性贫血的药物是

　　A 抗淋巴/胸腺细胞球蛋白

　　B 环孢素

　　C 雄激素

　　D 造血生长因子

　　E 抗生素

　　答案：(A)

　　第四节　溶血性贫血

　　一、发病机制分类

　　(一)红细胞内异常引起的溶血性贫血

　　1.红细胞膜异常

　　如遗传性球形细胞增多症，系红细胞支架异常;阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，系克隆性疾病，因红细胞膜蛋白结构异常，红细胞对补体敏感而溶破。

　　2.红细胞酶的异常

　　如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷症，系红细胞内磷酸戊糖旁路的遗传性酶缺陷，G6PD酶活性减低后，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)减少，还原型谷光甘肽缺乏，由于红细胞不能形成足够的还原物质，一旦遇有氧化剂等因素，易发生溶血。因进食蚕豆后引起急性溶血称蚕豆病，因药物诱发的溶血称伯氨喹啉型药物溶血性贫血，也可因感染诱发溶血或表现为新生儿黄疸。

　　3.血红蛋白的异常

　　为一组遗传性疾病。因珠蛋白肽链合成量的不正常引起的称海洋性贫血(又称地中海贫血)，β链基因缺陷导致β链合成减少或缺乏，称β海洋性贫血;α链基因缺陷导致α链合成减少或缺乏，称α海洋性贫血。

　　(二)红细胞外异常引起的溶血性贫血

　　1.免疫因素 自身免疫性溶血性贫血、血型不符的输血反应、新生儿同种免疫溶血病、药物免疫性溶血性贫血。

　　2.感染因素 见于疟疾、传染性单核细胞增多症及支原体肺炎等。

　　3.化学因素 苯肼、砷化氢、蛇毒、药物等。

　　4.物理与机械因素 大面积烧伤、人造心脏瓣膜、微血管病性溶血性贫血、行军性血红蛋白尿等。

　　5.其他 脾功能亢进等。

　　二、临床表现

　　(一)急性溶血

　　常起病急骤。短期大量溶血可有严重的腰背及四肢酸痛、伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白、血红蛋白尿和黄疸。主要是RBC大量破坏，分解产物对机体毒性作用所致。严重者出现周围循环衰竭、急性肾衰竭，如溶血产物引起肾小管坏死和管腔阻塞，可发生急性肾衰。

　　(二)慢性溶血

　　起病缓慢，症状轻微，有贫血、黄疸、肝脾大三个特征，由于长期的高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害等表现。

　　图7 溶血机制和相关实验室检查

　　三、溶血的实验室检查

　　高胆红素血症(游离胆红素升高)、粪胆原排出增多、尿胆原排出增多均提示血管外溶血RBC破坏。

　　血红蛋白血症、血清结合珠蛋白降低、血清游离Hb↑、血红蛋白尿、含铁血黄素尿均提示血管内溶血RBC破坏。

　　四、溶血性贫血病因的实验室检查

　　(一)骨髓幼红细胞代偿性增生

　　表现为：网织红细胞增多、周围血液中出现幼红细胞(主要是晚幼红细胞)、血中大量RBC增多，骨髓幼红细胞增生。

　　(二)红细胞寿命缩短的实验室检查

　　红细胞失去正常双面凹盘正常形态，而出现球形、棘形、靶形、口形、镰形等、吞噬红细胞现象及自身凝集反应、海因(Heinz)小体、红细胞渗透性脆性增加、(红细胞的寿命缩短是溶血的最可靠指标)，均提示RBC寿命缩短。

　　五、诊断步骤

　　(一)诊断

　　临床表现(症状+体征)+实验室检查可确诊。

　　(二)鉴别诊断

　　确定溶血性贫血的原因，可参考以下几点：

　　1.如有肯定的化学、物理因素的接触史或明确的感染史，一般病因诊断较易肯定。

　　2.抗人球蛋白试验阳性者，应考虑免疫性溶血性贫血，并进一步确定原因。

　　3.抗人球蛋白试验阴性，血中发现大量球形红细胞，患者很可能为遗传性球形细胞增多症，可进一步检查红细胞渗透性脆性试验及自体溶血试验。

　　4.周围血片发现有特殊红细胞畸形者，如椭圆形细胞、大量红细胞碎片、靶形及低色素细胞，可相应考虑遗传性椭圆形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血及海洋性贫血，并进行有关的各项检查以肯定之。

　　5.患者无红细胞畸形而抗人球蛋白试验阴性，可进行血红蛋白电泳以除外血红蛋白病及高铁血红蛋白还原试验以除外红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。

　　6.有血红蛋白尿者要作酸溶血试验等，排除阵发性睡眠性血红蛋白尿的可能。

　　六、自身免疫性溶血性贫血的分型及治疗原则

　　(一)分型

　　分为温抗体型和冷抗体型两种。

　　(二)治疗原则

　　1.去除病因 尽量避免肯定的化学，物理因素。

　　2.药物治疗 糖皮质激素，可有效，免疫抑制剂如环孢素，环磷酰胺等。

　　3.输血指征宜从严掌握。

　　4.脾切除术。

　　七、溶血性贫血脾切除治疗的指征

　　对遗传性球形细胞增多症最有价值，主要适用于异常RBC在脾破坏者。

　　18.关于溶血性贫血，下列说法错误的是[A]

　　A.网织红细胞数量减少

　　B.外周血可见核红细胞

　　C.血红蛋白浓度减低

　　D.红细胞体积大小基本一致

　　E.骨髓增生明显活跃

　　【解析】溶血性贫血是由于某种原因使红细胞存活期缩短，破坏增加，超过了骨髓代偿能力所引起的一类贫血。病变的部位发生在外周血，所以骨髓的功能是正常的。为了弥补红细胞的损失，骨髓代偿性增生，网织红细胞数明显增多，同时一些没有成熟的幼稚红细胞(有核红细胞)可能会过早的释放到外周血中。

　　19.下列疾病中不属于遗传性红细胞内在缺陷的是[A]

　　A.免疫性溶血性贫血

　　B.镰形红细胞增多症

　　C.异常血红蛋白病

　　D.G-6-PD缺乏

　　E.丙酮酸激酶缺乏

　　【解析】溶血性贫血从病因上分类，可分为红细胞内在缺陷和红细胞外在因素引起。红细胞内在缺陷多数为遗传性疾病，包括红细胞膜的缺陷，如遗传性球性红细胞增多症，红细胞酶的缺陷，如G-6-PD缺乏症和丙酮酸激酶缺乏症，血红蛋白合成异常，如镰形红细胞增多症和异常血红蛋白病。而自身免疫性溶血性贫血是由于存在自身红细胞抗体所致，属于红细胞内在缺陷性疾病。

　　20.诊断溶血最可靠的指标是[C]

　　A.骨髓幼红细胞增生

　　B.异形红细胞增多

　　C.红细胞寿命缩短

　　D.未结合胆红素增高

　　E.尿胆原排泄增多

　　21.溶血性贫血时以下那些检查结果减低或缩短[C]

　　A.异形红细胞

　　B.血清间接胆红素

　　C.血清结合珠蛋白

　　D.血清乳酸脱氢酶活性

　　E.血清游离血红蛋白

　　【解析】溶血性贫血是由于各种原因引起红细胞破坏增加，红细胞破坏后，血清游离血红蛋白增加、血清间接胆红素(游离胆红素)增加、血清乳酸脱氢酶增加、而血清结合珠蛋白减少。

　　22.血管内溶血的主要特点是[C]

　　A.红细胞形态改变

　　B.红细胞脆性改变

　　C.血红蛋白尿

　　D.肝脾肿大

　　E.骨髓再障危象

　　[答疑编号911010305：针对该题提问]

　　【解析】溶血性贫血按溶血部位可分为血管内溶血和血管外溶血。由于血管内溶血直接发生在血管内，所以血红蛋白尿、尿含铁血黄素增加和血清LDH增高表现得明显，而血管外溶血发生在单核吞噬系统，所以肝脾肿大明显，常有红细胞形态改变和脆性增加，急性加重时可出现骨髓再障危象。

　　(23-24共用题干)

　　A.Coombs试验

　　B.Rous试验

　　C.Hams试验

　　D.冷热溶血试验

　　E.蔗糖溶血试验

　　23.PNH筛查试验[B]

　　24.PNH确诊试验为[C]

　　【解析】阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)红细胞膜上对补体敏感，可以在酸性环境下激活补体系统，造成红细胞的破坏。属于血管内溶血，所以，常表现为含铁血黄素增加，沉积在肾小管上皮细胞，随尿排出体外，尿的含铁血黄素(Rous)试验阳性，为本病的筛查试验。所以酸化溶血试验(Hams)是本病的确诊试验。

　　25.用于遗传性球形红细胞增多症诊断的试验是[A]

　　A.红细胞渗透脆性试验

　　B.酸化血清溶血试验

　　C.高铁血红蛋白还原试验

　　D.蔗糖溶血试验

　　E.抗人球蛋白试验

　　【解析】遗传性球形红细胞增多症为遗传性红细胞膜缺陷的疾病，患者红细胞呈小球形，失去红细胞的变形性。因此，在通过脾脏毛细血管时被脾脏扣押，继而被吞噬细胞吞噬破坏。诊断该病主要是通过渗透压的改变观察红细胞对低渗环境的耐受情况，因此红细胞渗透脆性试验是最常用的诊断试验，患者红细胞脆性增加，开始溶血时的NaCl浓度不到0.42%，完全溶血时NaCl浓度不到0.32%。

　　26.诊断自身免疫性溶血性贫血的实验检查是[E]

　　A.红细胞渗透脆性试验

　　B.酸化血清溶血试验

　　C.高铁血红蛋白还原试验

　　D.蔗糖溶血试验

　　E.抗人球蛋白试验