第十二章 肝功能不全患者的临床用药

　　1、※肝功能不全的病理生理特点(1)物质代谢障碍：糖代谢障碍、蛋白质代谢障碍、脂质代谢障碍、水、电解质代谢紊乱(2)门静脉高压和门-体侧支循环的开放：大量门静脉血流不经肝脏直接流入体循环，致肠内吸收的有毒物质不经肝脏解毒进入体循环，是发生肝性脑病的重要因素。(3)生物转化功能障碍：药物代谢障碍、解毒功能障碍、激素灭活功能减弱

　　(4)胆汁分泌及排泄障碍

　　(5)凝血功能障碍

　　(6)免疫功能失调

　　2、肝功能不全对药动学的影响(1)吸收异常：①胆汁分泌↓→脂溶性高的药物吸收↓(地高辛、无机盐、维生素)②多数口服药物F增加，药效增强(门-体侧支循环开放，肠吸收药物绕过肝脏直接进入体循环，导致首关消除明显药物进入体循环的药量↑。)

　　(2)表观分布容积增大：

　　①低蛋白血症：

　　A、高度结合药物：游离药物浓度显著↑ → Vd ↑疗效显著影响 ，毒副反应↑

　　B、低度结合药物：游离药物浓度变化不明显②高胆红素血症：游离胆红素↑ ，与药物竞争结合白蛋白，使游离浓度↑，Vd↑

　　(3)※肝脏代谢能力降低：

　　A、影响因素：①有效肝细胞数量减少→药物摄取及代谢能力均降低②肝血流量减少→影响肝脏对药物的摄取③门脉血液分流→首过消除减少④CYP450含量减少、活力降低→与CYP450相关代谢减慢，消除慢⑤胆汁分泌与排泄障碍→经胆汁排泄的药物消除延迟

　　B、①经代谢灭活的药物：可能导致T1/2消除↑ →E↑或者毒性反应。如利多卡因、哌替啶、地西泮、氨茶碱、苯巴比妥等②经代谢活性增强的药物：可能导致E明显减弱↓如泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等③某些具有活性代谢产物的药物：可能导致E↓如依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等④代谢产生毒性代谢物：活性物质生成↓。如异烟肼

　　(4)排泄量降低：①胆汁排泄降低：肝脏疾病或胆道梗时，因胆汁分泌减少或胆汁淤积，胆汁排泄↓→药物体内蓄积。

　　②肾功能降低：肝硬化时常伴有肾功能↓，肾清除率↓ ，尤其是肝肾综合征。肌酐清除率不能真实反应其肾清除率，需特别注意

　　③肝功能障碍与肝清除率：药物清除率随肝病程度加重而降低

　　3、※肝功能不全药效学的影响

　　严重肝病可以影响C-E关系，表现在：①敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药

　　②反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响③肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起

　　4、※肝功能损害程度的危险度分级Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用该方法。

　　5、※※肝功能不全患者的临床用药注意①尽量选择不经肝脏消除的药物，禁用或慎用对肝功能损害的药物②精简用药种类，减少或停用无特异治疗作用药物，“保肝药”疗效不确定但加重肝脏负担，宜停用并卧床休息。

　　③直接选用活性药,避免选用前体药物④应注意减小剂量或延长给药间隔时间

　　⑤正确解读血药浓度监测结果⑥充分考虑肝功不全时某些药物敏感性的变化

　　6、肝功障碍时使用糖皮质激素时，应选用泼尼松龙、氢化可的松， 避免用泼尼松和可的松(代谢为泼尼松龙和氢化可的松起效)

　　7、※肝功能不全(hepatic insufficiency)肝损害严重且广泛，将引起物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的分泌和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。

　　8、严重肝病禁用吗啡，小剂量也易诱发肝性脑病

　　9、肝性脑病常规剂量的苯二氮卓类即可诱发肝昏迷，镇静催眠药不宜使用巴比妥类和水合氯醛。

　　10、肝硬化腹水时利尿剂使用注意：①髓袢利尿剂反应低，效果差;②宜采用保钾利尿药螺内酯：因可拮抗高醛固酮水平，而不受肾小球滤过率下降的影响