(二)环境污染与致癌危害

　　自1775年英国外科医生Pott发现英国伦敦烟囱清扫工人阴囊癌的发生与烟尘在阴囊部位沉积有关以来，经过了近百年来的医学研究与实践，证实了煤烟中煤焦油的致癌性。化学性致癌物在环境中存在，环境污染与癌症发生的关系愈来愈受到人们的关注。

　　近半个世纪以来，世界各国疾病谱和死因构成的顺位有了较明显的变化。过去以急性传染病死亡占首位，已改变为心脏病、恶性肿瘤、脑血管病死因顺序为前三位。肿瘤已逐渐成为危害人群健康的一种常见病。

　　1.空气污染与肺癌

　　大气污染在城市和乡村有着十分明显差异，对比城市和乡村肺癌发生率和死亡率可在某种程度上反映出大气污染的致癌危害。

　　2.水污染与肿瘤

　　全世界在水中检测出的有机化学污染物共约2221种，美国环保局从自来水中检出约765种。其中20种为确证致癌物(recognized Carcinogens)，26种为可疑致癌物(Suspected Carcinogens)，18种为促癌物和辅癌物(tumors promoters and cocarcinogens)、48种为 Ames试验致突变物。此外，饮水加氯消毒产生的氯化副产物如三卤代甲烷等具有明显的致突变性，使得人们对加氯消毒后的饮水致突变/致癌性的危害忧虑有所增加。

　　3.环境污染致癌的毒理学基础

　　①致突变与致癌效应 环境污染物引起生物体细胞遗传物质发生改变的作用，称为环境污染物的致突变作用。引起生物体发生致突变作用的物质，称为致突变物。致突变作用的靶为体细胞时，只影响接触的个体发生各种病变(肿瘤、畸胎、生育障碍等)但不影响下一代;当生殖细胞发生突变时，所致后果则会遗传到后代。

　　现已公认，染色体畸变、基因突变与致癌之间有着显著相关关系。癌是由恶性转化细胞克隆而引起的。因此，对环境污染物进行致突变性检测，是对该污染物致癌作用初步定性的重要步骤。

　　②环境污染的致突变/致癌性检测 常有的检测方法有Ames试验，程序外DNA合成试验(UDS)，姐妹染色单体互换试验，微核试验等。尽管现用的致突变性检测方法日趋成熟，并已逐步稳定，但由于测定者所采用的萃取方法上的差异，使得在资料的可比性上有一定的难度。但应用相同的测试程序，所获结果仍能比较出环境污染的致突变性/致癌性的危险程度。

　　③环境污染物致癌性的检测与确认 在前述中所提到的测试结果，仅能够反映出环境污染物潜在的致癌性。当需要对环境污染进行致癌性确认时，尚需要进行动物致癌试验和人群流行病学调查。

　　用试验组与对照组比较，上述四项中任何一项存在统计学上的显著差异，都可以认为是动物致癌剂。要确认为人类致癌物或对人类具有致癌性时，需要具有充分的人群流行病学调查资料，即通过流行病学调查证明人体接触某环境污染物与肿瘤发生之间有明确的因果关系。

　　3.环境污染与致畸危害

　　人类出生缺陷又称为先天畸形，它在一定程度上反映出人们对出生缺陷的遗传学观点。尽管遗传因素对人类出生缺陷的发生有重要影响，但后天环境因素对生殖细胞遗传物损伤、对胚胎发育过程中的直接损害和对出生缺陷的发生都具有重要作用。

　　环境因素作用于胚胎发育的不同阶段可引发多种后果，如流产、胎儿发育迟缓、胎儿结构畸形以及出生后再显现的各种生理和心理缺陷。环境因素干扰正常胚胎发育过程，使胚胎发育异常而出现的先天畸形或出生缺陷，它作用的靶是体细胞，因而是不具遗传性的。如果环境因素作用于生殖细胞，使在分裂中把对遗传物质损害的特征(如突变)传递给子代细胞，它对生殖功能的影响和导致的不良结局是可遗传的。

　　环境污染与致畸的毒理学基础

　　人类出生缺陷或胎儿畸形发生的原因异常复杂。但对外环境因素的致畸作用，大多数是外因(包括化学、物理和生物性等有害因素)作用于胚胎发育阶段，干扰正常胚胎发育过程而引发的结构畸形。所以将胚胎器官发育形成阶段称为外环境因素致畸作用的敏感期，对人来说是妊娠第 21天～56天;大鼠为第6天～17天;兔子为第6天～18天;猴子为第20天～45天。

　　1.动物致畸的三段试验 环境因素除了引发畸形结构外，还可能对生殖功能，生长发育、生理及生化代谢障碍等产生影响。因此，需要进行三段试验。

　　(l)Ⅰ段试验 主要测试环境因素对受孕率和生殖功能的影响。通常在交配前60～80天染毒雄性动物，并在交配前14天染毒雌性动物。开始交配后继续染毒雌性动物直至授乳期。分娩前处死1/2雌性动物并进行胚胎毒性及致畸性检查。另1/2雌性动物自行分娩、授乳、断乳后处死仔代观察肉眼可见畸形。本段试验最终能提供受孕率、生育力、着床前后存活及分娩、授乳等方面影响的资料。

　　(2)Ⅱ段试验 在孕鼠器官形成期对雌性动物单独进行染毒，并在分娩前一天处死受孕动物进行胚胎毒性及致畸性检查。本试验最终能提供外环境因素的胚胎毒性和致结构畸形的资料。

　　(3)Ⅲ段试验 对分娩和出生后发育影响的观察。在妊娠最后3天和整个授乳期染毒。目的在于测试对胎仔后期发育、分娩、授乳及胎仔生长发育的影响。观察可延续至断乳后直至性成熟以评价神经行为缺陷，性及生育力障碍以及癌症发生的情况等。

　　(四)环境污染的其他危害

　　环境污染对人群健康的影响和危害是多方面的。环境生物性污染可导致人群发生疾病，甚至流行。环境污染对植物的损害，可导致农作物减产，破坏城市生活区的绿化环境，对人群健康产生间接影响。

　　环境与健康关系研究方法

　　1.环境流行病学研究方法

　　环境流行病学是应用传统流行病学的方法，结合环境与人群健康关系的特点，研究外环境因素与人群健康的宏观关系。因此，在研究内容和方法学上有着自身的特点。

　　环境暴露与健康效应在进行环境流行病学调查时，环境暴露测量和人群健康效应测量是最基本、也是最重要的研究内容。只有在获得两者科学的、正确的数据或资料后，才能够将暴露与健康效应联系起来进行分析，推理并作出结论。

　　(1)暴露测量 环境暴露水平是指人群接触某个环境因素的浓度或剂量。暴露测量可分为两类：环境暴露测量和生物测量。

　　环境暴露测量(外暴露剂量) 通常是在不同的环境暴露区域，按照调研计划要求在不同的时间或空间进行抽样测量。测量结果从宏观上可以为环境流行病学调查划分出高、中、低浓度区和对照区，是研究该环境因素对人群健康影响的基础资料。在环境流行病学调查中，估计个体暴露量时，最好考虑到不同暴露途径，并估计总暴露量。

　　生物测量(内暴露剂量) 又称为生物监测，直接测量人体组织、体液或器官中某种环境暴露因素(子)的含量，以代表人体暴露水平，称为“生物剂量”，也称“体内负荷”。尽管生物剂量也存在一定的变异但相对较为稳定，也是反映人体暴露和蓄积的指标。

　　环境中所检测得的物质浓度，对人体来讲称为外暴露水平，在体内直接测得的为内暴露水平，直接反映机体的负荷，可作为制定生物学接触限值，并可为确定生物材料如呼出气、血液、尿液等样品中某种因子或代谢物的正常值提供依据。

　　(2)健康效应测量与评价 环境流行病学调查应根据研究的目的和需要、各项健康效应的可持续时间、受影响的范围、人数以及危害性大小等，选取调查时必须测量的健康效应指标进行测量和评价。通常应当选择在个体中仅产生体内负荷增加或出现轻微生理、生化代谢改变的指标作为健康效应调查、测量和评价的依据。

　　2.环境毒理学研究方法

　　环境毒理学与环境流行病学研究方法，在环境卫生学研究中相辅相成，互为补充。

　　(1)环境毒理学的基本方法

　　一般毒性测试方法

　　特殊毒性测试方法

　　1)致突变性测试方法：根据致突变性检测终点可将检测方法分为

　　①基因突变;

　　③染色体畸变;

　　③非整信体;

　　④DNA损伤与修复。

　　前3种检测终点属遗传学终点，后者则为测定在遗传学终点出现前的通道上发生的遗传物质改变或损伤事件，以预测其致突变性。

　　2)动物致癌试验方法：主要以直接观察外源物质对哺乳动物细胞形态变化为终点，以确定其致癌性。

　　3)致畸性测试方法：主要系实验动物三段试验及体外致畸试验。

　　(2)环境毒理学监测

　　环境理化监测与生物监测并用，应当是今后环境监测的趋势。

　　目前利用毒理学方法进行的环境监测，主要可分为两类。

　　1.现场直接监测

　　2.环境样品监测

　　(3)环境与健康研究中的生物标志物

　　生物标志物(biological marker)是指机体由于接触污染物而产生可在生物介质中测定到的细胞、生物化学和生物分子的改变。

　　1)生物标志物分类：

　　①接触生物标志物(biomarkers of exposure)

　　指在机体内某个隔室中测定到的外来物质及其代谢产物(内剂量)，或外来因子与某些靶分子或细胞相互作用的产物(生物有效剂量或到达剂量)。

　　②效应生物标志物(biomarkers of effect)

　　指机体内可测定的生化、生理或其他方面的改变。依据这些改变的程度，可表现为确证的或潜在的健康损害或疾病的标志。

　　③易感性生物标志物(biomarkers of susceptibility)

　　指机体接触某种特定环境因子时，其反应能力的先天性或获得性缺陷的指标。

　　2)生物标志物对研究和评价环境污染对人群健康影响的重要价值：

　　①体内剂量、生物有效剂量可作为污染物危害监测和鉴定的重要指标;是定性污染物与暴露后果相联系的重要参考;

　　②生物标志物能应用于确定暴露一反应，暴露一效应关系和危险度的估计;

　　③生物效应分子生物标志物，细胞结构/功能改变标志物有助于环境污染物对机体损伤机制的研究;

　　④易感性生物标志物，对发现环境污染易感个体和制定保护易感人群的卫生措施有着十分重要的价值。生物标志物是当前环境毒理学研究的热点。

　　(4)制定环境卫生学标准的重要依据

　　慢性毒性试验在制定环境卫生标准中具有十分重要的地位。从设计和结果中，应当获得剂量一效应或剂量一反应关系资料，最大无作用剂量(maximal no-effect level MNEL)和阈剂量(minimal effect level MEL)，相当于未观察到有害作用剂量(no-observed-adversed-effect level.NOAEL)和最低观察到有害效应剂量(lowest-observed-adversed-effect level，LOAEL)。以最大无作用剂量作为外推到人体暴露安全剂量的基础，根据受试物毒作用性质和特点，选择适宜的外推方法外推到人，再换算为不同环境介质中的浓度，作为有害物质浓度基准值，为制定该物质的环境卫生学标准提供依据。

　　健康危险度评价

　　健康危险度评价(health risk assessment，HRA)是对暴露于某一特定环境条件下，该环境中的有毒有害物质(因素)可能引起个人和群体产生某些有害健康效应(伤、残、病、出生缺陷和死亡等)的概率进行定性、定量评价。

　　1.健康危险度评价的基本组成

　　健康危险度评价(HRA)，是由几个步骤有机组织起来的科学方法，用以评价所能收集到的科学资料。目前多开展对化学物的健康危险度评价，

　　评价最终回答：

　　①被评化学物是否具有健康危害的可能性;

　　②进而估计对人群健康危害的程度(以反应概率即危险度表示)。

　　(1)危害鉴定(hazard identification)

　　危害鉴定是健康危险度评价的首要步骤，属于定性评价阶段。目的是确定化学物是否具有对健康的有害效应，这种效应的产生是否是该化学物所固有的毒性特征和类型。

　　一般将健康有害效应分为四类：

　　①致癌(包括体细胞致突变)性;

　　②致生殖细胞突变;

　　③发育毒性(致畸性);

　　④器官/细胞病理学损伤等。

　　前两类有害效应损伤遗传物属无阈值毒物效应，后两类属有阈值毒物效应。

　　危害鉴定主要来自流行病学和毒理学的资料收集。个案报告及少数病例临床观察资料对危害鉴定亦有极重要的价值。

　　(2)暴露评价(exposure assessment)

　　没有人群暴露，也就不存在危险。因此，暴露评价是健康危险度评价过程中不可分割的一部分。通过暴露评价，可以估计出人群对某化学物暴露的强度、频率和持续时间。这与评价该化学物毒性效应的诱发时间和潜伏期有很大关系。

　　(3)剂量一反应关系的评定(dose-response assessment)

　　剂量-反应关系评定是环境化学物暴露与健康不良效应之间的定量评价，是健康危险度评价的核心。评价资料可以来自于人群流行病学调查资料，多数是来自于动物实验资料。动物实验资料混杂因素相对较少，得到的剂量一反应(效应)曲线较清晰，但它与人类间存在着明显的种属差异，所得资料需要外推到人。

　　(4)危险度特征分析(risk characterization)

　　危险度特征分析是根据上述三个阶段所得的定性定量评定结果，对该化学物在环境中存在时，所致的健康危险度进行综合评价。分析判断人群发生某种健康危害的可能性和指出各种不确定因素。

　　2.健康危险度评价的应用

　　现行的健康危险度评价，主要应用为：

　　1)预测、预报在特定环境因素暴露条件下，暴露人群终生发病或死亡的概率(危险度)。

　　2)对各种有害化学物或其他环境因素的危险度进行比较评价，排列治理次序，用于新化学物的筛选，并从公共卫生、经济、社会、政治等方面进行论证及各种经济效益、利弊分析，为环境管理决策提供科学依据。

　　3)有害物质及致癌物环境卫生学标准的研制，提出环境中有害化学物及致癌物的可接受浓度，同时研制有关卫生法规、管理条例，为卫生监督工作提供重要依据。