第九单元　管理毒性学

　　一、健康危险度评价

　　(一)概念

　　1.危险度　危险度又称危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。

　　2.安全性　指在规定的使用方式和用量条件下接触某种水平的化学毒物不引起机体出现任何有害效应的概率。

　　3.可接受的危险度　由于绝对安全是不存在的，完全不接触化学物质也是不可能的。只要人类接触与使用化学物质就要冒一定的风险。

　　可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。如10-6的肿瘤发生率和10-3的畸胎发生率。

　　4.实际安全剂量(VSD)　VSD指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

　　5.每日容许摄入量(ADI)是指容许正常成人每日由外界环境摄入体内某种化学物质的总量。

　　6.最高容许浓度(MAC)

　　(二)危险度评价步骤

　　危险度评价是在综合分析人群流行病学调查，毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。

　　危险度评价目的是确定可接受的危险度。任何一种化学物都是有毒的，但并非在任何情况下都会对环境和人类构成实际危害。是否危害取决于特定接触条件下、化学物毒作用特征、剂量-反应关系及人体实际接触的剂量。

　　危险度评价包括4个步骤：危害性认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度特征分析。

　　1.危害性认定

　　能否产生有害效应，效应的性质和特点如何，有无因果关系。

　　(1)危害性认定的科学依据 进行危害性认定时，应掌握以下资料：

　　①待评化学毒物的资料;

　　②人群流行病学调查资料;

　　③毒理学试验资料。

　　(2)危害性效应的分类

　　①有阈值效应：一般毒效应;

　　②无阈值效应：致癌作用、体细胞和生殖细胞突变作用。

　　2.剂量反应关系评价

　　阐明不同剂量水平下关键性有害效应发生率之间的定量关系，进行剂量-反应推导，确定剂量-反应曲线。

　　(1)有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价

　　1)参考剂量(RfD)：RfD在概念上类似于ADI，为日平均接触剂量的估计值，人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物的条件下，一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度(10-6)。单位为mg/(kg·d)。

　　RfD=NOAEL或LOAEL/UF

　　2)不确定系数(UF)：应把由动物实验获得的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，以确保安全。这一缩小的倍数即为不确定系数(UF)即安全系数(SF)。

　　UF又可分为标准化不确定系数UFS和修正系数MF两部分。

　　3)基准剂量(BMD)：提出用BMD来替代NOAEL或LOAEL计算RfD。BMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高(通常选5%)的剂量的95%可信限的下限值。

　　优点为：①BMD是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，而非仅仅依据一个点值，故可靠性与准确性大为提高;②反映出有较大的不确定性存在;③对于未能直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD。

　　(2)无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价

　　致癌强度指数：斜率系数或称致癌强度指数，是剂量-反应关系评价中的重要参数。致癌强度指数指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kg·d)致癌物时的终生超额危险度。

　　当以动物实验资料为依据时。其值为剂量-反应关系曲线斜率的95%可信限上限;根据人群流行病学调查资料为斜率的最大似然估计值。单位为mg/(kg·d)。

　　3.接触评定

　　确定危险人群接触待评化学物质的总量并阐明接触特征。

　　人群接触剂量的估测不仅应考虑到经由不同途径吸收时，还要注意多种途径进入机体的可能性。

　　4.危险度特征分析

　　通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断、测算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率(即危险度)。

　　(1)有阈值化学毒物的危险度特征分析

　　用危险度估计值表示

　　R=(EED/RfD)×10-6

　　EED——为高危人群来自各条途径的化学毒物的总接触量估计值

　　用接触范围(MOE)表示危险度：MOE=NOAEL或LOAEL/EED

　　(2)无阈值化学毒物的危险度特征分析

　　1)计算终生(以70岁计)超额危险度R：

　　R=1-exp[-(Q×D)]

　　Q—— 根据人群流行病学调查资料直接计算得到的人的致癌强度指数

　　R——因接触致癌物而生癌的终生概率(数值为0～1)

　　D——个体日均接触剂量率，单位为mg/(kg·d)

　　二、毒理学安全性评价程序

　　(一)毒理学安全性评价的概念

　　是通过动物试验和对人群的观察，阐明某种化学物质的毒性及其潜在的危害，以便对人类使用该物质的安全性作出评价，并为确定安全作用条件制订预防措施决策提供依据的过程。

　　(二)毒理学安全性评价程序的原则

　　根据化学物质的种类和用途来选择国家标准、各部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序。

　　安全性：在规定条件下接触化学物不引起有害作用的实际确定性。

　　毒理学安全性评价程序采用分阶段进行的原则，先安排实验周期短、费用低、预测价值高的试验。

　　安全性评价程序大部分把毒理学试验划分为4个阶段。第一阶段为急性毒性试验和局部毒性试验;第二阶段包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和发育毒性试验;第三阶段包括亚慢性毒性试验、生殖试验和毒物动力学试验;第四阶段包括慢性毒性试验和致癌试验。化妆品第五阶段为人体激发斑贴试验和试用试验。

　　通常在化学物质投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。凡属我国首创的化学物质要求进一步选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试。

　　试验方法和操作技术的标准化，优良实验室规范(GLP)，标准操作规程(SOP)。

　　A1型题

　　1.下列效应中不属于有阈值效应的是(　)

　　A.氯乙烯所致的肝血管肉瘤

　　B.四氯化碳所致的肝细胞坏死

　　C.铅所致的低血红蛋白性贫血

　　D.乙酰水杨酸所致的胎仔畸形

　　E.氢氟酸所致的皮肤灼伤

　　『正确答案』A

　　2.危险度评定的四个阶段不包括(　)

　　A.危害认定

　　B.结构活性评定

　　C.剂量反应关系评价

　　D.接触评定

　　E.危险度特征分析

　　『正确答案』B

　　3.毒理学研究在化学物管理中的作用在于(　)

　　A.直接参与化学物质的管理

　　B.制订特定化学物的控制和管理措施

　　C.制订化学物的卫生标准

　　D.执行卫生标准

　　E 进行危险度评价，为危险度管理提供依据

　　『正确答案』E

　　4.危险度评定是确定外源化学物(　)

　　A.是否对人类健康造成损害及损害的性质做出定性估计

　　B.对人群健康的危害性质及其程度做出定量估计

　　C.限量标准，制订有关法规，对化学品进行卫生管理

　　D.机体可能接触的剂量与机体损害程度的定量关系

　　E.在人类实际接触的剂量及情况

　　『正确答案』B

　　B1型题

　　(1～2题共用备选答案)

　　A.外源化学物自身具有的能导致机体损伤的能力

　　B.化学物在一定接触条件下，对人体造成损害可能性的定量估计

　　C.化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害

　　D.通过动物试验和对人群的观察，阐明某种外源化学物的毒性及其潜在危害

　　E.以定量的概念，在人类接触环境有害因素后，对健康潜在损害的程度进行估测和鉴定

　　1.危险度评价是(　)

　　『正确答案』E

　　2.安全性评价是(　)

　　『正确答案』D