第三单元 外来化合物毒性作用影响因素和联合作用

　　第一节 外来化合物毒性作用的影响因素

　　一、外来化合物的结构、理化性质及毒性效应

　　(一) 化学结构和毒性效应

　　研究外来化合物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义。现就已知举例介绍如下：

　　1.以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外，为惰性气体)起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。

　　2.有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价键结合于乙酰胆碱酯酶的酯解部位。但有机磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电荷为+1.041e，大鼠经LD50为16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时，P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降，大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相差达60倍。

　　(二) 外来化合物的理化性质与毒性效应

　　外来化合物理化性质，如分子量、熔点、折射率、键能等等均与其毒性或毒性效应有关。现就目前讨论较多的几项介绍如下。

　　1.脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。

　　化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。

　　2.电离度 即化合物的pKa值，对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在pH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合物在一定pH条件下呈离子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排出。

　　3.挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收。

　　有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。

　　4.分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻，5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。

　　(三) 外来化合物的纯度和异构体与毒性效应

　　论述一个外来化合物的毒性，一般是指其纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。

　　有机化合物往往存在同分异构体，如二甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性也有差别。内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠经LD50也相差3倍。三邻甲苯磷酸酯，即TOCP，是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至对位，则失去致迟发性神经病毒性。

　　二、实验动物物种和个体因素

　　(一) 实验动物的物种、品系及毒性效应

　　不同物种、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异。转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用。例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N-羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N-羟化，故不致癌。

　　同一物种动物品系不同，在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。

　　(二) 实验动物个体因素与毒性效应

　　同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂量反应关系，说明实验动物存在个体差异。其个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面：

　　1.性别与年龄 品系相同的动物对外来化合物在毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素功能和代谢转化有关。

　　品系与性别相同的动物，年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余种化合物对不同年龄动物的致死量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍，出现年龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物较敏感。

　　2.机体因素

　　人和哺乳动物的许多正常生理功能、疾病病理变化及营养与习惯往往也会影响外来化合物的毒性作用。

　　三、气象因素

　　1.气温 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速。凡可经皮肤或经呼吸道吸收的化合物，吸收速度将加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上。另一方面，高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化合物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化合物或其代谢产物在体内存留时间延长。

　　2.气湿 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化合物也易吸收。此外化合物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。

　　3.气压 高气压与低气压环境条件下，接触外来化合物可以引起外来化合物的毒性改变。例如在低气压(如高原)士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。

　　四、接触途径和媒介

　　1.接触途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射³经口>经皮。

　　2.溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。

　　3.化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。

　　4.交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。