第三节药物化学结构与药物代谢

　　药物化学结构与药物代谢

　　药物代谢/生物转化通常分为二相：

　　第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应)，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。

　　第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

　　一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律

　　代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。或开源、或节流。

　　1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。

　　2.烯烃和炔烃的药物

　　环氧化-水解反应，二羟基化合物。

　　3.含饱和碳原子的药物

　　长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。

　　4.含卤素的药物

　　氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

　　5.胺类药物

　　胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应(伯胺、仲胺、叔胺类药物);另一是发生N-氧化反应(叔胺和含氮芳杂环)。

　　6.含氧的药物

　　(1)醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物;

　　(2)醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸;仲醇氧化成酮;

　　(3)酮类药物：生成仲醇。

　　7.含硫的药物

　　(1)硫醚的S-脱烷基

　　(2)含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢

　　(3)硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜

　　(4)亚砜类药物的代谢

　　8.含硝基的药物

　　芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。

　　9.酯和酰胺类药物

　　酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。前药的主要原理。

　　[单选题]当药物上的缺电子基团与受体上的供电子基团产生相互作用时，电子在两者间可发生转移，这种作用力被称为()。

　　A.电荷转移复合物

　　B.氢键

　　C.离子—偶极和偶极—偶极相互作用

　　D.范德华引力

　　E.疏水性相互作用

　　[答案]A

　　[解析]本题考查的是化学键的定义。药物上缺电子基团(吸电基)与受体上的富含电子基团(供电基)之间产生相互吸引，然后电荷发生转移，形成作用力，称为电荷转移复合物。也可以是药物上的供电子基与受体上的吸电子基之间的相互作用。

　　[单选题]当药物的非极性链部分与生物大分子中非极性链部分产生相互作用时，这种作用力称为()。

　　A.共价键

　　B.氢键

　　C.离子—偶极和偶极—偶极相互作用

　　D.范德华引力

　　E.疏水性相互作用

　　[答案]E

　　[解析]本题考查的是化学键的定义。药物的脂溶性基团与受体上的脂溶性结构之间形成的亲脂性作用力，称为疏水性相互作用。

　　[单选题]有关脂水分配系数对药效的影响，说法正确的是()。

　　A.药物的亲脂性有利于药物的溶解和转运扩散

　　B.药物的亲水性有利于药物的跨膜渗透和胃肠道吸收

　　C.药物的脂水分配系数是药物在生物水相中物质的量浓度与在非水相中物质的量浓度之比

　　D.脂水分配系数用P表示，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数lgP来表示，P或lgP值越大，药物的水溶性越大

　　E.药物的脂水分配系数应在合理范围内，过高或过低都对药效产生不利影响

　　[答案]E

　　[解析]本题考查的是理化性质对药效的影响。药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性(又称为亲水性)。药物在通过各种生物膜包括细胞膜时，需要其具有一定的脂溶性(又称为亲脂性)，故A和B选项错误。药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响，故E选项正确。在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，故P或lgP值越大，药物的脂溶性越大，故C、D选项错误。

　　二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律：结合，四大两小

　　1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。如吗啡3-酚羟基与6-仲醇羟基，与葡萄糖醛酸结合。如新生儿使用氯霉素，不能发生葡萄糖醛酸结合代谢，导致“灰婴综合征”。

　　2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。如沙丁胺醇酚羟基与硫酸结合。

　　3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。如苯甲酸和水杨酸与甘氨酸结合代谢。

　　4.与谷胱甘肽的结合反应：如抗肿瘤药物白消安。

　　5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低。如抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应，生成对乙酰氨基水杨酸。

　　6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低。主要是具有儿茶酚胺结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、褪黑激素等。区域选择性，仅3位酚羟基发生甲基化代谢。

　　【A型题】

　　羧酸类药物成酯后，其化学性质变化是

　　A.脂溶性增大，易离子化

　　B.脂溶性增大，不易通过生物膜

　　C.脂溶性增大，刺激性增大

　　D.脂溶性增大，易吸收

　　E.脂溶性增大，与碱性药物作用强

　　『正确答案』D

　　本题考查的是基团对药物活性的影响。羧基成酯既降低酸性，又增大脂溶性，易于吸收。

　　利多卡因体内代谢如下，其发生的第Ⅰ相生物转化反应是

　　A.O-脱烷基

　　B.N-脱烷基化

　　C.N-氧化

　　D.C-环氧化

　　E.S-氧化

　　『正确答案』B

　　本题考查官能团的转化反应。从结构上可看出是N上乙基脱去。

　　不属于葡萄糖醛酸结合反应的类型是

　　A.O-葡萄糖醛苷化

　　B.C-葡萄糖醛苷化

　　C.N-葡萄糖醛苷化

　　D.S-葡萄糖醛苷化

　　E.P-葡萄糖醛苷化

　　『正确答案』E

　　葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。

　　【X型题】

　　通过结合代谢使药物失去活性并产生水溶性代谢物的有

　　A.与葡萄糖醛酸结合

　　B.与硫酸结合

　　C.甲基化结合

　　D.乙酰化结合

　　E.与氨基酸结合

　　『正确答案』ABE

　　通过结合代谢使药物失去活性并产生水溶性代谢物的有：与葡萄糖醛酸的结合反应;与硫酸的结合反应;与氨基酸的结合反应;与谷胱甘肽的结合反应。

　　试题来源：2020年执业药师章节练习题库>>>