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执业药师《药学一》第二章考情分析及例题:药物结构与药物活性

来源 :中华考试网 2020-12-08

  第二节药物结构与药物活性

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第二章 药物的结构与药物作用

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2020

5

9 14

第二节药物结构与药物活性

 

 

0~2

   一、药物结构与官能团

  1.药物的主要结构骨架与药效团

  核 心骨架结构(母核)和连接的基团或片段(药效团)。

  2.药物的典型官能团对生物活性的影响

  (1)烃基:改变溶解度、解离度、分配系数,还可增加位阻,从而增加稳定性。火字旁,火上浇油,脂溶性增加。

  (2)卤素:强吸电子基,脂溶性增加。

  (3)羟基(脱胎于H2O)和巯基,水溶性 强。

  (4)醚和硫醚:硫醚类可氧化成亚砜或砜,极性增加。风流黄:有硫,可成亚砜或砜,磺。

  (5)磺酸、羧酸和酯:酸可在碱性条件下成盐,增加水溶性和解离度。酯类前药:增加吸收,减少刺激。

  (6)酰胺:构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键,因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键,增强与受体的结合能力。

  (7)胺类:活性顺序伯胺>仲胺>叔胺,年龄大小。季铵(金戈铁马)

  总结:

  使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等,不易通过生物膜;

  其他基团都是使脂溶性增大;

  牢记羟基脱胎于H2O,水溶性 强,脂溶性差;

  凡是羟基多的化合物,往往水溶性好,容易走肾走水,容易排出体外,毒性小,更安全。

   二、药物化学结构与生物活性

  (一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

  各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。

  跨膜转运分3种:被动转运、载体介导转运和膜动转运。

  1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

  PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体,底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦,三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用,影响彼此的吸收,达不到疗效。

  对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运,从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦(前药),通过PEPT1吸收增加(D型缬氨酸不识别)。

  [单选题]有关结构特异性药物和结构非特异性药物的描述,正确的是()。

  A.结构特异性药物的药效主要依赖于药物分子特异的化学结构,与药物的理化性质无关B.结构非特异性药物的药效完全取决于药物的理化性质,与化学结构无关

  C.结构非特异性药物与药物靶标相互作用后方能产生活性

  D.结构特异性药物的化学结构稍加变化,就会影响药物分子与靶标的相互作用及相互匹配,直梓影响药效学性

  E.结构非特异性药物的化学结构与生物活性之间的关系称为构效关系

  [答案]D

  [解析]本题考查的是结构特异性药物与结构非特异性药物的性质。首先,任何药物的药效都与其结构、理化性质有关,只不过关系的密切程度不同,据此将药物可分为两类:结构特异性药物和结构非特异性药物。结构特异性药物进入体内与靶标结合后产生活性,与靶标的结合能力与其结构密切相关,结构变化,结合能力也会改变,药效随之发生改变,这种结构与药效之间的变化关系称为构效关系。除了与结构密切相关外,结构特异性药物的药效也与理化性质相关,理化性质可影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等药动学性质,从而影响药效学性质,故A选项错误,D选项正确。结构非特异性药物的药效与理化性质关系密切,与结构关系不大,结构改变对其药效并无大的影响,其药理作用也不是通过与靶标结合产生,故结构非特异性药物不存在构效关系一说,由此分析B、C、E选项错误。

  [单选题]非特异性结构药物的药效主要取决于药物的()。

  A.化学结构

  B.理化性质

  C.构效关系

  D.剂型

  E.给药途径

  [答案]B

  [解析]本题考查的是结构非特异性药物的定义。结构非特异性药物的药效主要取决于理化性质,与结构关系不大。

  2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

  奎尼丁抑制P-gp,使地高辛经P-gp的外排性分泌减少,重吸收增加,血药浓度增加。

  注解:P-gp相当于捣乱分子,把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子,于是地高辛的浓度就升高了。

   (二)药物化学结构对药物不良反应的影响

  1.对细胞色素P450的作用

  细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏,90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%),CYP2A6(2%),CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%),CYP3A4(50%)。

  (1)对细胞色素P450的抑制作用

  CYP抑制剂分3类:可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。

  (2)对细胞色素P450的诱导作用

  如与谷胱甘肽发生共价结合,产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者,再同时大量饮酒就会产生毒性。

  2.对心脏快 速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响

  许多药物对hERGK+通道具有抑制作用,可进一步引起Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物,如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

  药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

  (三)药物与作用靶标结合的化学本质

  药物在和生物大分子作用时,一般是通过键合的形式进行结合,这种键合形式有共价键和非共价键两大类。

  1.共价键键合

  共价键键合是一种不可逆的结合形式,例如烷化剂类抗肿瘤药(美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等),与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键,产生细胞毒活性。

  2.非共价键键合:可逆,包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

  (1)氢键:最常见,药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

  (2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用:通常见于羰基类化合物,如乙酰胆碱和受体的作用。C=O,双键,

  (3)电荷转移复合物:抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

  (4)疏水性相互作用。

  (5)范德华力:结合力最弱。

  (四)药物的手性特征及其对药物作用的影响

  对映异构体理化性质基本相似,仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别,有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

  手性碳:与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。

  判断标准:①饱和碳原子;②四个不同基团。

  手性药物对映体间药物活性的差异

  B型题

  A.共价键

  B.氢键

  C.离子-偶极和偶极-偶极相互作用

  D.范德华引力

  E.电荷转移复合物

  1.乙酰胆碱与受体的作用,形成的主要键合类型

  2.烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是

  3.碳酸与碳酸酐酶的结合,形成的主要键合类型是

  『正确答案』1.C2.A3.B

  离子-偶极,偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物,如乙酰胆碱和受体的作用。共价键键合是一种不可逆的结合形式,发生在化学治疗药物的作用机制上,如烷化剂类抗肿瘤药物,与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键结合,产生细胞毒活性。药物与生物大分子通过氢键相结合,如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合,其结合位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

  B型题

  A.羟基

  B.硫醚

  C.羧酸

  D.卤素

  E.酰胺

  1.可氧化成亚砜或砜,使极性增加的官能团是

  『正确答案』B

  『答案解析』硫醚可氧化成亚砜或砜,使极性增加。

  2.有较强吸电子性,可增强脂溶性及作用时间的官能团是

  『正确答案』D

  『答案解析』卤素有较强吸电子性,可增强脂溶性及作用时间。

  3.可与醇类成酯,使脂溶性变大,利于吸收的官能团是

  『正确答案』C

  『答案解析』羧酸可与醇类成酯,使脂溶性变大,利于吸收。

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