第二节药物结构与药物活性

　　　一、药物结构与官能团

　　1.药物的主要结构骨架与药效团

　　核 心骨架结构(母核)和连接的基团或片段(药效团)。

　　2.药物的典型官能团对生物活性的影响

　　(1)烃基：改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。火字旁，火上浇油，脂溶性增加。

　　(2)卤素：强吸电子基，脂溶性增加。

　　(3)羟基(脱胎于H2O)和巯基，水溶性 强。

　　(4)醚和硫醚：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性增加。风流黄：有硫，可成亚砜或砜，磺。

　　(5)磺酸、羧酸和酯：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。酯类前药：增加吸收，减少刺激。

　　(6)酰胺：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

　　(7)胺类：活性顺序伯胺>仲胺>叔胺，年龄大小。季铵(金戈铁马)

　　总结：

　　使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等，不易通过生物膜;

　　其他基团都是使脂溶性增大;

　　牢记羟基脱胎于H2O，水溶性 强，脂溶性差;

　　凡是羟基多的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。

　　　二、药物化学结构与生物活性

　　(一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

　　各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。

　　跨膜转运分3种：被动转运、载体介导转运和膜动转运。

　　1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

　　PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。

　　对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦(前药)，通过PEPT1吸收增加(D型缬氨酸不识别)。

　　[单选题]有关结构特异性药物和结构非特异性药物的描述，正确的是()。

　　A.结构特异性药物的药效主要依赖于药物分子特异的化学结构，与药物的理化性质无关B.结构非特异性药物的药效完全取决于药物的理化性质，与化学结构无关

　　C.结构非特异性药物与药物靶标相互作用后方能产生活性

　　D.结构特异性药物的化学结构稍加变化，就会影响药物分子与靶标的相互作用及相互匹配，直梓影响药效学性

　　E.结构非特异性药物的化学结构与生物活性之间的关系称为构效关系

　　[答案]D

　　[解析]本题考查的是结构特异性药物与结构非特异性药物的性质。首先，任何药物的药效都与其结构、理化性质有关，只不过关系的密切程度不同，据此将药物可分为两类：结构特异性药物和结构非特异性药物。结构特异性药物进入体内与靶标结合后产生活性，与靶标的结合能力与其结构密切相关，结构变化，结合能力也会改变，药效随之发生改变，这种结构与药效之间的变化关系称为构效关系。除了与结构密切相关外，结构特异性药物的药效也与理化性质相关，理化性质可影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等药动学性质，从而影响药效学性质，故A选项错误，D选项正确。结构非特异性药物的药效与理化性质关系密切，与结构关系不大，结构改变对其药效并无大的影响，其药理作用也不是通过与靶标结合产生，故结构非特异性药物不存在构效关系一说，由此分析B、C、E选项错误。

　　[单选题]非特异性结构药物的药效主要取决于药物的()。

　　A.化学结构

　　B.理化性质

　　C.构效关系

　　D.剂型

　　E.给药途径

　　[答案]B

　　[解析]本题考查的是结构非特异性药物的定义。结构非特异性药物的药效主要取决于理化性质，与结构关系不大。

　　2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

　　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。

　　注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。

　　　(二)药物化学结构对药物不良反应的影响

　　1.对细胞色素P450的作用

　　细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

　　(1)对细胞色素P450的抑制作用

　　CYP抑制剂分3类：可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。

　　(2)对细胞色素P450的诱导作用

　　如与谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，再同时大量饮酒就会产生毒性。

　　2.对心脏快 速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响

　　许多药物对hERGK+通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

　　药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

　　(三)药物与作用靶标结合的化学本质

　　药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。

　　1.共价键键合

　　共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药(美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等)，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

　　2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

　　(1)氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

　　(2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。C=O，双键，

　　(3)电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

　　(4)疏水性相互作用。

　　(5)范德华力：结合力最弱。

　　(四)药物的手性特征及其对药物作用的影响

　　对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

　　手性碳：与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。

　　判断标准：①饱和碳原子;②四个不同基团。

　　手性药物对映体间药物活性的差异

　　B型题

　　A.共价键

　　B.氢键

　　C.离子-偶极和偶极-偶极相互作用

　　D.范德华引力

　　E.电荷转移复合物

　　1.乙酰胆碱与受体的作用，形成的主要键合类型

　　2.烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是

　　3.碳酸与碳酸酐酶的结合，形成的主要键合类型是

　　『正确答案』1.C2.A3.B

　　离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。共价键键合是一种不可逆的结合形式，发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键结合，产生细胞毒活性。药物与生物大分子通过氢键相结合，如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结合位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

　　B型题

　　A.羟基

　　B.硫醚

　　C.羧酸

　　D.卤素

　　E.酰胺

　　1.可氧化成亚砜或砜，使极性增加的官能团是

　　『正确答案』B

　　『答案解析』硫醚可氧化成亚砜或砜，使极性增加。

　　2.有较强吸电子性，可增强脂溶性及作用时间的官能团是

　　『正确答案』D

　　『答案解析』卤素有较强吸电子性，可增强脂溶性及作用时间。

　　3.可与醇类成酯，使脂溶性变大，利于吸收的官能团是

　　『正确答案』C

　　『答案解析』羧酸可与醇类成酯，使脂溶性变大，利于吸收。

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